[发明专利]青蒿素衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备青蒿素衍生物的方法，所述方法为：化合物(I)与(II)在偶联试剂的作用下于溶剂中发生偶联反应得到化合物(III)；其中，R₁为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素；R₂、R₃均为H；或R₂、R₃中一个为H，另一个为N的保护基；或R₂、R₃共同构成N的保护基。本发明的制备方法具有原料易得，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及青蒿素衍生物SM934的制备方法。SM934是正在进行临床试验，用于治疗红斑狼疮的候选药物。

背景技术

青蒿素衍生物SM934除了具有抗疟活性外，还可用于红斑狼疮的治疗。

专利CN102153564公开了其制备方法(制备方法一)。该方法以二氢青蒿素为原料，在三氟化硼乙醚催化条件下与乙二醇反应，经过柱层析分离得到化合物中间体V。中间体V与对甲苯磺酰氯反应得到化合物VI，进一步的与氨水反应直接得到化合物SM934。但是，此反应过程中会生成副产物SM1044，使得分离纯化SM934比较困难。

SM934制备方法一

专利CN102010422也公开了以双氢青蒿素为原料的另外一种制备方法(制备方法二)，该方法以双氢青蒿素IV为原料，通过与溴乙醇反应得到化合物VII后，再与NaN₃和NaI反应得到叠氮化合物VIII，最后用PPh₃还原叠氮化合物，得到SM934。

SM934制备方法二

上述两种方法路线较长，且收率低，纯化困难；方法二还用到了容易爆炸的叠氮化物，不利于大规模制备。

因此，寻找原材料价廉易得，操作安全简单，产品纯度高，低成本的适于大规模制备青蒿素衍生物SM934的新方法，对加快相关新药的研究进程，降低相关新药的生产成本具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供青蒿素衍生物SM934制备的新方法。

本发明提供了一种制备青蒿素衍生物的新方法，所述方法为：

化合物(I)与(II)于溶剂中在偶联试剂的作用下发生偶联反应得到化合物(III)；

其中，

R₁为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素；

R₂、R₃均为H；或R₂、R₃中一个为H，另一个为N的保护基；或R₂、R₃共同构成N的保护基。

优选地，所述N的保护基选自甲氧羰基、乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙基氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、2-二苯基异丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、1-金刚烷氧羰基、烯丙基氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。

优选地，所述偶联试剂选自路易斯酸，路易斯碱；