[发明专利]一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺

说明书

本发明公开了一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4‑二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。本发明选用全新的制造原料和生产原料辅料使其对药品的抗乙肝效果更加出色，并且通过全新的生产方法可以大规模进行量产，而且一定程度上加强抗乙肝效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺。

背景技术

现在我国依然是乙肝大国，患者众多，而乙肝目前还没有办法治愈，对于患者来说急需要药效更优，副作用更少的抗病毒药物。目前市场上的乙肝药物多多少少都存在耐药性的问题，患者对于更优治疗的需求远没有被满足。

乙肝对于患者来说不仅带来生理上的痛苦，还会带来心理上的痛苦，因为社会普遍存在乙肝患者的歧视，对患者的交友，生活，学习，就业都会造成很大影响。而且乙肝患者的治疗费用也是一个很大的社会负担和家庭负担，乙肝目前还属于无法治愈的疾病，所以患者需要长期服药控制病情，高昂的治疗支出往往让患者承受病痛外的巨大压力，对家庭也是个沉重的负担。

所以疗效更优副作用更少，而且价格合适的乙肝新药的上市对于广大的乙肝患者来说相当重要，对于社会稳定和家庭和谐也具有重要意义，而且仿制药的上市可以大幅降低患者的经济负担，具有很大的社会价值和经济效益

富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是对抗乙肝病毒的抗病毒药。替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的磷酸酯前药。替诺福韦艾拉酚胺作为亲脂性的细胞透膜体化合物通过被动扩散的方式和肝细胞摄取转运体OATP1B1和OATP1B3转运的方式进入主要的肝细胞。替诺福韦艾拉酚胺在主要肝脏细胞中通过碳酸酯酶（CES1）水解为替诺福韦。细胞内替诺福韦随后通过细胞激酶磷酸化成为活性代谢物替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦艾拉酚胺通过HBV逆转录酶与病毒DNA结合来抑制HBV转运子，从而使DNA链中断。

发明内容

本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺，以解决背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.36-0.40份、亚磷酸三苯酯0.68-0.72份、4-二甲氨基吡啶0.10-0.20份、三乙胺0.13-0.24份、乙腈3.00-3.30份、乙酸乙酯5.00-5.38份、甲醇2.5-2.9份、浓盐酸0.10-0.20份、二氯亚砜0.30-0.34份、甲苯4.00-4.50份、二氯甲烷6.00-6.40份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.50-0.66份、碳酸氢钾0.90-1.00份、富马酸0.02-0.03份、异丙醇1.00-1.16份、一水乳糖0.60-0.65份、微晶纤维素0.40-0.45份、交联羧甲基纤维素钠0.08-0.10份、硬脂酸镁0.02-0.03份。

一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺包括以下步骤：

第一步是TAF101（替诺福韦，CAS:147127-20-6）和TPP（亚磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在碱性条件下进行的一个酯化反应，生成TAF102；

第二步是TAF102与二氯亚砜（SOCl2）反应，氯代生成TAF103M；