[发明专利]一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺

权利要求书

1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.36-0.40份、亚磷酸三苯酯0.68-0.72份、4-二甲氨基吡啶0.10-0.20份、三乙胺0.13-0.24份、乙腈3.00-3.30份、乙酸乙酯5.00-5.38份、甲醇2.5-2.9份、浓盐酸0.10-0.20份、二氯亚砜0.30-0.34份、甲苯4.00-4.50份、二氯甲烷6.00-6.40份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.50-0.66份、碳酸氢钾0.90-1.00份、富马酸0.02-0.03份、异丙醇1.00-1.16份、一水乳糖0.60-0.65份、微晶纤维素0.40-0.45份、交联羧甲基纤维素钠0.08-0.10份、硬脂酸镁0.02-0.03份。

2.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺包括以下步骤：

第一步是TAF101（替诺福韦，CAS:147127-20-6）和TPP（亚磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在碱性条件下进行的一个酯化反应，生成TAF102；

第二步是TAF102与二氯亚砜（SOCl2）反应，氯代生成TAF103M；

第三步是TAF103M和L-丙氨酸异丙酯缩合得到TAF103；

第四步是TAF103（TAF104和其异构体TAF-F混合物），在合适溶剂下析晶得到TAF104；

第五步是TAF104溶解在异丙醇体系中，加入富马酸成盐得到TAF。

3.所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制剂工艺流程包括以下步骤：

（1）原料的准备及预处理：将富马酸替诺福韦艾拉酚胺粉碎、过筛，除去大颗粒；

（2）原辅料预混合：微晶纤维素、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠加入到三维运动混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；

（3）干法制粒：将预混合原辅料加入干法制粒机中制粒；

（4）总混：计算收率，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；

（5）压片：根据中间体含量，折算标准片重，压片；片重差异控制±5.0%；硬度范围：30N-110N；

（6）包衣：按照胃溶型薄膜包衣粉，进行包衣，增重控制约4%；

（7）铝塑包装；

（8）外包；

（9）成品检验。

4.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药以口服固体制剂为主要剂型，包括颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂和滴丸剂，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的质量规格为25mg。

5.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺是白色到类白色或棕褐色的粉末，20℃时在水中的溶解度为4.7mg/ml。

6.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺步骤全程位于无菌环境下进行。

7.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药制造原料和生产原料辅料直接接触的生产设备的制造材料为不锈钢材料。