[发明专利]一种心脑双靶向脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种心脑双靶向脂质体及其制备方法和应用。所述的心脑双靶向脂质体是通过在式I所示的乙酰化糖酯‑聚乙二醇‑磷脂酰乙醇胺共轭物修饰的脂质体的表面偶联Anti‑cTnI蛋白抗体或其片段后得到的。本发明通过在脂质体表面修饰甘露糖分子衍生物以及Anti‑cTnI蛋白抗体，使得该脂质体具有了脑靶向以及心脏靶向的双靶向作用，能够实现心脑同治。经体外细胞试验、亲和力实验、体内分布实验均证明该脂质体既可以治疗心肌疾病，与此同时也可跨越血脑屏障，治疗由心源性疾病所致的脑病。此外，通过改变脂质体表面PEG(Linker)长度可以改变糖分子衍生物、抗体的空间位置，从而改变药物在心脏和脑组织的分布，调控药物在心、脑分布变化，实现个体化治疗。

技术领域

本发明涉及一种作为药物载体使用的脂质体及其制备方法和应用，特别涉及一种具有脑以及心脏的双靶向的作用，能够实现心脑同治的脂质体及其制备方法。本发明属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病(阿斯综合征、心脑供血不足等)严重威胁人类健康，具有较高的死亡率和发病率。心脑血管疾病伴随着心脑血液供应不足的情况。由于心肌缺血，心脏处于缺乏能量的状态，可引起心律失常和心绞痛。当发生这种情况时，也会导致急性心肌梗死，常引起的心源性休克。与此同时，大脑供血因为心输出量下降也是由心功能异常降低，有时会恶化为心源性脑卒中。心源性脑卒中的治疗主要依靠心功能的正常和血供的恢复。

近年来，研究人员研究了许多以纳米技术为基础的策略，有效地将药物转运到病灶，以恢复梗塞心脏的功能。在这些策略中，通常选择配体与受体，抗体或抗原结合以及通过转运蛋白转运的分子来修饰纳米载体的表面，以提高纳米颗粒对缺血心脏的特异性。尽管取得了一些改善，大多数颗粒仍然积累到网状内皮系统，并提前到达目标组织。为了克服上述这些问题，一些课题组设计了一些基于两种不同生物现象和机制的双靶纳米载体，如转运蛋白，抗体和受体。

本发明发明人前期已证实脂质体表面修饰的抗cTnI抗体(Anti-cTnI，一种特异性单克隆抗体)修饰在脂质体表面可以提高心肌部位的药物浓度。然而，心肌细胞摄取Anti-cTnI抗体修饰脂质体的速度并不比普通脂质体快。葡萄糖转运蛋白(GLUT)可以通过血脑屏障(BBB)转运葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和其他具有相似结构的物质。甘露糖修饰的脂质体表现出优异的脑靶向性，甘露糖修饰的脂质体可以快速进入目标细胞。这些发现告诉我们，如果我们同时在脂质体表面同时修饰抗体和甘露糖，将会加速囊泡进入受影响的细胞的内化速度，拯救那些注定要死亡的细胞。

具有2000Da链的聚乙二醇(PEG)作为许多研究者的首选，由于市场的可用性，通过点击化学很容易用于将靶向分子共轭到囊泡表面。修饰脂质体的聚乙二醇的不同密度和链长会导致分子间互作以及细胞摄取和靶向积累不同的可能性。然而，脂质膜表面各种分子的空间位阻可能会限制配体及其受体的结合，从而影响纳米载体靶向效率的实现。与普通药物相比，靶向给药具有剂量低，疗效高的显着特点，对中枢神经系统疾病的治疗具有重要意义。虽然心肌靶向治疗已经探索多年，但仍存在一些副作用和低效率的挑战。另外，人们总是把注意力集中在单个靶向器官和/或组织中的药物浓度上，而忽略了一些人体内的连锁反应。心源性脑卒中可能需要脑部和缺血性心脏的治疗，系统地保证心脏和脑部的功能不受缺血状态的影响，减少随后的灾难。因此，如何基于上述PEG链的空间位阻来实现受影响的心脏和大脑的要求来实现合理的药物递送是一个有吸引力的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有脑以及心脏双靶向作用，能够实现心脑同治的脂质体及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种心脑双靶向脂质体(Anti-cTnI Ab-PEG/Ac₄MAN-PEG-LIP)，是通过在式I所示的乙酰化糖酯-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺共轭物修饰的脂质体(Ac₄MAN-PEG-LIP)的表面偶联Anti-cTnI蛋白抗体或其片段后得到的；