[发明专利]一种硫秋水仙苷杂质的制备方法在审
| 申请号： | 201810299376.5 | 申请日： | 2018-04-04 |
| 公开（公告）号： | CN108864220A | 公开（公告）日： | 2018-11-23 |
| 发明（设计）人： | 丁铜锁;张东东;胡永铸;刘春;崔希林 | 申请（专利权）人： | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07H15/248 | 分类号： | C07H15/248;C07H1/00 |
| 代理公司： | 江苏圣典律师事务所 32237 | 代理人： | 贺翔 |
| 地址： | 211806 江苏省南京市浦口区桥*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 秋水仙 制备 临床药代动力学 测试样品 反应条件 工艺设计 起始原料 实验筛选 四步反应 药物合成 重要研究 提纯 合成 研究 | ||
1.一种硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 取硫秋水仙苷作为原料，用二氯甲烷作溶剂，加入碱，再加入摩尔用量为0.2当量的4-二甲氨基吡啶和乙酸酐，所述硫秋水仙苷与乙酸酐的摩尔比为1:4~1:10，20℃反应8~20小时，得到中间产物(Ⅱ)；
(2) 取中间产物(Ⅱ)，用四氢呋喃作溶剂，加入摩尔用量为0.8当量的4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯，所述的中间产物(Ⅱ)与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:1~1:10，再加入碱，20℃反应6~20小时，生成中间产物(Ⅲ)；
(3)取中间产物(Ⅲ)溶解在溶剂中，加入碱，所述的中间产物(Ⅲ)与碱的摩尔比为1:1~1:5，20℃反应0.5~5小时，得到中间产物(Ⅳ)；
(4) 取中间产物(Ⅳ)溶解在溶剂中，加入甲醇氯化氢或乙醇氯化氢溶液，30℃反应1~5小时，得到最终产物(Ⅴ)。
2.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为三乙胺或吡啶，摩尔用量为4当量。
3.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硫秋水仙苷与乙酸酐的摩尔比为1:6，所述反应时间为12-18小时。
4.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
5.根据权利要求1或4所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的中间产物(Ⅱ)与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:5，所述反应时间为12-18小时。
7.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述溶剂为甲醇或者乙醇，所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
8.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的中间产物(Ⅲ)与碱的摩尔比为1:1.5，所述反应时间为1~3小时。
9.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述溶剂为甲醇或乙醇。
10.根据权利要求1所述的硫秋水仙苷杂质的制备方法，其特征在于，所述反应时间为1~3小时。
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