[发明专利]一种硫秋水仙苷杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫秋水仙苷杂质的制备方法，属于药物合成领域，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。本发明以硫秋水仙苷为起始原料，经四步反应合成得到硫秋水仙苷杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，制备得到的硫秋水仙苷杂质，纯度达98%以上，为硫秋水仙苷研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种硫秋水仙苷杂质的制备方法。

背景技术

硫秋水仙苷也称为3-去甲-硫代秋水仙碱葡萄糖苷,是一种从秋水仙(Colchicumautumnale)的种子提取的葡萄糖苷,其具有肌肉松弛、抗炎、镇痛和麻醉作用。用于治疗急性和慢性腰部坐骨神经痛、颈臂神经痛、难治性斜颈以及创伤后和手术后疼痛。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。硫秋水仙苷杂质的合成方法，尚未见报道，为了对硫秋水仙苷临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出硫秋水仙苷杂质的制备方法，为全面分析硫秋水仙苷的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。

发明内容

本发明提供了一种硫秋水仙苷杂质的制备方法，本发明工艺设计合理，后处理简单，目标产物纯度高。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种硫秋水仙苷杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取硫秋水仙苷作为原料，用二氯甲烷作溶剂，加入碱，再加入摩尔用量为0.2当量的4-二甲氨基吡啶和乙酸酐，所述硫秋水仙苷与乙酸酐的摩尔比为 1:4～1:10，20℃反应8～20小时，得到中间产物Ⅱ；

(2)取中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入摩尔用量为0.8当量的4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯，所述的中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:1～1:10，再加入碱，20℃反应6～20小时，生成中间产物Ⅲ；

(3)取中间产物Ⅲ溶解在溶剂中，加入碱，所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1～1:5，20℃反应0.5～5小时，得到中间产物Ⅳ；

(4)取中间产物Ⅳ溶解在溶剂中，加入甲醇氯化氢或乙醇氯化氢溶液，30℃反应1～5小时，得到最终产物Ⅴ；

以上所述步骤中，步骤(1)所述的碱为三乙胺或吡啶，摩尔用量为4当量，所述硫秋水仙苷与乙酸酐的摩尔比为1:6，所述反应时间为12-18小时；步骤(2) 所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺，所述的中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:5，所述反应时间为12-18小时；步骤(3)所述溶剂为甲醇或者乙醇，所述碱为甲醇钠或乙醇钠，所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.5，所述反应时间为1～3小时；步骤(4)所述溶剂为甲醇或乙醇，所述反应时间为1～3小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种硫秋水仙苷杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控，制备得到的目标产物纯度可达98%以上；并且本发明制备得到的硫秋水仙苷杂质为硫秋水仙苷的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要价值。

具体实施方式

实施例1