[发明专利]一种3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯）氧基硝基苯的工业化合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说涉及一种3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯）氧基硝基苯的工业化合成方法，以4‑三氟甲硫基苯酚和2‑氯‑5‑硝基甲苯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，以二甲亚砜为溶剂，以甲苯为除水剂，120~140℃下回流反应得到3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯）氧基硝基苯。本发明采用高于甲苯‑水共沸温度的反应温度下回流反应，利用甲苯和水共沸原理，使得水分游离在反应体系之外，从而推动反应进行；将反应收率从现有方法的85%左右提高到了97~98%，且产物无需纯化即可投入下一步反应。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说涉及一种3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯的工业化合成方法。

背景技术

妥曲珠利属三嗪酮化合物，具有广谱抗球虫活性，广泛用于鸡球虫病。妥曲珠利对球虫的作用部位十分广泛，对球虫的两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核分裂和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。

目前国内市场上，妥曲珠利已经实现了国产化，但是限于工艺条件和原料价格，产品售价较为昂贵，因此改善工艺，研究新方法成为该类兽药工作者的研究热点。

3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯是合成妥曲珠利的重要中间体，但对其合成方法研究，特别是适合于工业化大规模生产的方法研究仍然不充分。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯工业化合成方法。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：一种3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯的工业化合成方法：

以4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，以二甲亚砜为溶剂，以甲苯为除水剂，120～140℃下回流反应得到3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯；所述溶剂二甲亚砜的用量在反应温度下能够恰好溶解原料为佳；具体的，所述溶剂二甲亚砜的用量为0.5～2公斤/每摩尔4-三氟甲硫基苯酚；进一步的，所述溶剂二甲亚砜的用量为0.6～1公斤/每摩尔4-三氟甲硫基苯酚。

优选的，所述4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯摩尔比为1：1。

优选的，所述反应温度为130℃。

优选的，所述二甲亚砜和甲苯的体积比为2～6：1。进一步的，所述二甲亚砜和甲苯的体积比为2～5：1。

优选的，所述碳酸钾的摩尔用量为4-三氟甲硫基苯酚摩尔量的0.6～0.8。

优选的，所述反应时间为3～5小时，反应完成后于90～110℃减压蒸馏出溶剂，并加水和甲苯进行洗涤、萃取，萃取后收集甲苯相，可直接投入下一步反应。

优选的，用于洗涤、萃取的甲苯用量为产物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯质量的2～5倍；进一步的用于洗涤、萃取的甲苯用量为产物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯质量的2～2.5倍。

优选的，用于洗涤、萃取的水用量为甲苯质量的0.9～2倍。

一般认为以碳酸钾为缚酸剂的发生如下反应：

a.K₂CO₃+HCl→KHCO₃+KCl

如果是这样，那么碳酸钾的投入量起码应达到氯化氢的摩尔量才能起到良好的“缚酸”作用，而本发明中碳酸钾的摩尔量只有0.6～0.8；实际上当反应温度达到100℃以上，碳酸氢钾会发生如下反应：