[发明专利]依他匹隆的全合成方法

说明书

本发明公开了一种依他匹隆的合成方法，包括以下步骤：(1)以氨基盐酸脲和三氯乙醛为原料经由一系列反应得到2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基](CD‑1)；(2)利用2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基]在氢氧化钠的作用下合成6‑氮杂脲嘧啶(CD‑2)；(3)利用6‑氮杂脲嘧啶和乙酸酐反应得到2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑3)；(4)利用2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮反应得到3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶(CD‑4)；(5)利用3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶反应得到2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑5)；(6)利用2‑溴嘧啶、1‑Boc‑哌嗪和三乙胺反应得到4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(CD‑6)，进一步反应得到2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD‑7)；(7)用将步骤(5)中的2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮和步骤(6)中的2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐反应得到依他匹隆(CD‑8)。本发明的产物纯度和收率高、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种依他匹隆的合成方法。

背景技术

依他匹隆，是一种抗焦虑药，属于5-HT1A受体部分激动剂大类中的一种。焦虑障碍是一种伴有情绪(情绪)抑郁，思维延迟和精神运动抑制作为潜在症状的心身疾病，在发达国家和发展中国家造成了巨大的生理和经济负担，而精神疾病治疗有限。5-HT1A受体部分激动剂可以通过激动海马和杏仁核的突触后 5-HT1A受体，而非中缝核的突触前受体发挥抗焦虑作用。作为一种有效的5-HT1A受体部分激动剂，依他匹隆在相关医疗科研试验以及临床治疗中有很大的需求量，故依他匹隆的合成具有极其重要的现实意义。

现有技术中，暂无依他匹隆全合成方法的相关报道。另外，关于依他匹隆的主要中间体2-(1-哌嗪基)嘧啶，现有技术报道了一些为数不多的方法，例如2006 年，Duncton小组报道了用2-氯嘧啶和N-Boc-哌嗪(4)在乙腈中，140℃下反应，可以以46％的产率得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(Tetrahedron Letters， 2006，47(15)，2549-2552)，但是该方法反应温度过高，方法规模生产引发更多副反应的可能性也会大大增加。另外，2011年Salituro小组报道了2-溴嘧啶和 N-Boc-哌嗪钯催化进行Bulchward-Hartwig偶联反应，以40％的产率得到2-(1- 哌嗪基)嘧啶(WO2011072174)，但是钯催化剂价格昂贵，反应成本高，此外后期成药需要严格去除金属，纯化成本增加。

化学合成依他匹隆可为现代医药领域提供较大的需求量，其合成方法意义重大。目前比较系统、低成本且环保的全合成工艺未见报道；为数不多的中间体合成方法还存在反应条件苛刻，使用昂贵且会存留导致药物重金属难于合格的催化剂等技术问题；本领域急需一种反应条件温和、适宜工业放大生产的依他匹隆全合成方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种产物纯度和收率高、步骤简单、低成本、无重金属残留、环保、适合工业化生产的依他匹隆的全合成方法。

本发明所述的依他匹隆的全合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)将氨基脲和三氯乙醛反应，得到2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；

步骤(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]环合制得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；

步骤(3)将6-氮杂脲嘧啶与酰化试剂反应，得到2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪 -3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；

步骤(4)将得到的2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮与甲基化试剂进行甲基化反应，反应结束后将产物与酸反应，脱除2-位的酰基保护基团，制得 3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；