[发明专利]依他匹隆的全合成方法

权利要求书

1.依他匹隆的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)将氨基脲和三氯乙醛反应，得到2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；

步骤(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]环合制得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；

步骤(3)将6-氮杂脲嘧啶与酰化试剂反应，得到2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；

步骤(4)将得到的2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮与甲基化试剂进行甲基化反应，反应结束后将产物与酸反应，脱除2-位的酰基保护基团，制得3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；

步骤(5)将3-甲基-6-氮杂脲嘧啶与1-卤代-4-氯丁烷进行N-烷基化反应，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；所述的1-卤代-4-氯丁烷为1-溴-4-氯丁烷或1-碘-4-氯丁烷；

步骤(6)将2-溴嘧啶、其中一个N被保护基团保护的哌嗪在反应溶剂A、碱A下反应，进一步经酸水解，脱除哌嗪N上的保护基团，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)；

步骤(7)将将步骤(5)制得的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)和步骤(6)制得的2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)反应，得依他匹隆(CD-8)。

2.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的氨基脲为氨基盐酸脲；

氨基脲和三氯乙醛摩尔比是0.8∶1～1.2∶1；

反应溶剂为水；反应温度为室温～100℃。

3.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]与碱金属氢氧化物溶解在乙二醇中，80～100℃下搅拌反应10～20h，经冷却至10℃及以下后，加甲醇，静置10～20h，随后用酸调节溶液体系的pH＜3，搅拌反应后降温至10℃及以下后，回收得6-氮杂脲嘧啶CD-2。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酰化试剂为酰氯或酸酐；优选为酸酐，进一步优选为乙酸酐；

酰化反应的温度为130～150℃。

5.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，将得到的2-酰基保护的-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保护气氛和冰浴下与碱B溶解于DMF中，室温下搅拌1～2h，随后加甲基化试剂，搅拌反应12h，随后经蒸发溶剂、有机溶剂萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后再与甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，搅拌反应，脱除保护基团，得到3-甲基-6-氮杂脲嘧啶；

所述的碱B为NaH或碳酸铯；

所述的甲基化试剂为碘化钾、硫酸二甲酯或碘甲烷；

所述的酸为甲苯-4-磺酸。

6.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤(5)中，将3-甲基-6-氮杂脲嘧在保护气氛下与碱C溶解于DMF中，搅拌1～2h后，滴加1-卤代-4-氯丁烷，室温下反应10～20h后，经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、纯化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；

所述的碱C为NaH或碳酸铯；

碱C与3-甲基-6-氮杂脲嘧的投加摩尔比为8～15∶1；

1-卤代-4-氯丁烷、CD-4摩尔比为1～2∶1。

7.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的其中一个N被保护基团保护的哌嗪为1-Boc-哌嗪；

所述的碱A为三乙胺、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、Py中的至少一种；

碱A相对于2-溴嘧啶的摩尔比1.5～2.5∶1；

哌嗪相对于2-溴嘧啶的摩尔比1～2∶1；

所述的反应溶剂为乙醇、THF、DCM、CH₃CN、H₂O中的至少一种。