[发明专利]一种博舒替尼的纯化方法

说明书

本发明提供了一种博舒替尼的纯化方法，包括：1)将博舒替尼粗品溶于乙腈‑水混合溶剂；(2)任选地，活性炭脱色，过滤，获得滤液；(3)降温，析晶，过滤，干燥，获得博舒替尼纯化品。本发明提供的纯化方法可以代替柱层析纯化方法或制备色谱纯化方法，去除博舒替尼粗品中直接采用惯常的结晶方法而难以纯化的杂质，需要的溶剂量小，且操作工艺简便，纯化收率和产品纯度均较高，有利于工业化生产。

技术领域

本申请属于医药化工领域，涉及一种博舒替尼的纯化方法。

背景技术

博舒替尼是一种具有Src/Abl双重抑制活性的蛋白激酶抑制剂，其化学结构式如式I所示。该抑制剂由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日成功获得FDA批准上市，商品名为Bosulif，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性(Ph+)的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者和新诊断为慢性期Ph+CML患者。在欧洲，博舒替尼被批准用于治疗慢性期、加速期、急变期Ph+CML的成人患者，这些患者既往己采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，而且这些患者不适用伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。

生产过程中，博舒替尼粗品常含有大量杂质，需要进一步纯化。WO2007005462公开了博舒替尼无水物、水合物和其它溶剂化物的多种结晶及其制备方法。CN101792416A公开了一种柱层析(甲醇/二氯甲烷体系)后在乙醚中重结晶博舒替尼粗品的方法；CN105384686A公开了一种非质子极性溶剂/水体系重结晶的纯化方法。

现有技术中，柱层析的纯化效果好，能够去除博舒替尼粗品中的大部分杂质，但其操作烦琐，溶剂使用量大，废液处理成本高，不适用于工业大规模生产；而如果不经柱层析，现有技术直接重结晶纯化博舒替尼粗品所获得的产品难以达到药用标准。因此，博舒替尼的纯化工艺亟需进一步的研究。

发明内容

本发明提供了一种博舒替尼的纯化方法，其特征在于包括：1)将博舒替尼粗品溶于乙腈-水混合溶剂；(2)任选地，活性炭脱色，过滤，获得滤液；(3)降温，析晶，过滤，干燥，获得博舒替尼纯化品。

在本发明的一些实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:5mL～1g:25mL；在一些典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:9mL～1g:20mL；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:10mL；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:11.25mL；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:15mL；在一些更为典型的实施方案中，所述博舒替尼粗品与乙腈的质量体积比为1g:20mL。

在本发明的一些实施方案中，所述水与乙腈的体积比为10:1～1:10；在本发明的一些典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:1～1:3；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:1；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:2；在一些更为典型的实施方案中，所述水与乙腈的体积比为1:3。

在本发明的一些实施方案中，所述博舒替尼粗品溶于乙腈-水混合溶剂的温度可以是20℃～100℃，优选为50℃～90℃，更优选为60℃～85℃。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次加入用量为5％～15％(w/w)；在一些实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为5％～10％(w/w)；在一些更为典型的实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为5％(w/w)；在一些更为典型的实施方案中，所述步骤(2)中活性炭的单次用量为10％(w/w)。所述w/w是指活性炭的质量与步骤(1)中博舒替尼粗品的质量的比值。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中活性炭脱色的次数可以是0～5次，优选1次、2次或3次。