[发明专利]一种替诺福韦的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：(1)R‑碳酸丙烯酯制备；(2)催化剂纯化；(3)腺嘌呤与R‑碳酸丙烯酯缩合反应；(4)9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯醚化反应；(5)替诺福韦二酯水解反应；(6)替诺福韦粗品精制。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，具体地，本发明涉及一种替诺福韦的制备方法。

背景技术

替诺福韦(tenofovir)化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，为抗病毒药物富马酸替诺福韦酯的关键中间体。富马酸替诺福韦酯，化学名为5-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-2,4,6,8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药，2001年首次在美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并可与其他抗逆转录病毒药物连用。

目前，相关替诺福韦的制备主要有如下几种方法：

专利EP0654037B1首先公开了替诺福韦的合成方法，该方法所用原辅料价格相对偏贵，收率不高，工业化成本较高。

专利CN1291994C公开了在磷酯化反应中用叔丁醇镁作碱进行反应，该方法同样存在原辅料价格偏高，总体收率不佳的问题。

专利CN104262397B公开了采用一锅法制备替诺福韦，方法简单，但从腺嘌呤到替诺福韦的总收率只有58％。

专利CN107573381A公开了采用一锅法制备替诺福韦，方法简单，但产品纯度只有99.3％。

因此，针对上述问题，本发明提供一种替诺福韦的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种替诺福韦的制备方法，至少包括以下步骤：

(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热，保温反应，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；

(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；

(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，进行重结晶，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，保温反应一段时间，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；

(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温，析晶，制得替诺福韦粗品；

(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，进行重结晶，得到替诺福韦成品。

在一种实施方式中，所述步骤(1)中保温温度为105-110℃，保温反应时间为7-9h；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.07-0.15)。

在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述甲苯与所述催化剂的重量比为(10-12)：1。