[发明专利]一种替诺福韦的制备方法

权利要求书

1.一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：

(1)向反应器中加入R-1,2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-108℃，保温反应8h，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，减压浓缩干，得到R-碳酸丙烯酯；所述R-1,2-丙二醇与所述碳酸二乙酯、所述乙醇钠摩尔比为1：1.15：0.82；

(2)向反应器中加入甲苯、催化剂，进行精馏柱精馏6-8h，精馏完毕后，减压浓缩干，得到纯度高的催化剂；所述甲苯与所述催化剂的重量比为11：1；所述催化剂为叔丁醇钾；

(3)在氮气保护下将腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯在第一溶剂中混合，碱催化下，加热，保温反应，反应终止，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤粗品，过滤，减压浓缩干得浓缩液；向浓缩液中加入第二溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到9-(2-羟丙基)腺嘌呤；所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述第二溶剂为甲醇和四氢呋喃；所述第二溶剂中所述甲醇与所述四氢呋喃的体积比为1：0.3；所述碱为氢氧化钾；

(4)向反应器中加入催化剂、9-(2-羟丙基)腺嘌呤、第三有机溶剂、无水硫酸钠，保温滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，加热至80-85℃，保温反应7h，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液至干，得替诺福韦二酯；所述催化剂为叔丁醇钾；所述第三溶剂为甲苯；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、所述催化剂的摩尔比为1：1.3：0.8；所述9-(2-羟丙基)腺嘌呤与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：10：0.6；

(5)向反应器中加入替诺福韦二酯、三甲基溴硅烷发生水解反应，减压蒸干溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层0-5℃用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至2.5-3.0，降温至0-5℃，保温3h，析晶，过滤，65℃减压干燥24h，制得替诺福韦粗品；所述水解反应温度为90℃，水解反应时间为5h；所述水与所述二氯甲烷的体积比为2：1；所述替诺福韦二酯与所述水的重量比为1：7；

(6)向反应器中加入替诺福韦粗品、第四有机溶剂，升温至60℃，保温反应2h，降温至40℃，保温1h，降温至室温，保温1h，降温至2℃，保温1h，过滤，60℃减压干燥20h，得到替诺福韦成品；所述第四溶剂为乙醇和乙酸乙酯，所述乙醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：0.4；所述替诺福韦粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：8。