[发明专利]一种表达GLP1和FGF21的干细胞及其用途

说明书

本发明涉及细胞治疗领域。具体而言，本发明涉及一种经修饰的间充质干细胞及其培养上清，以及包含此类细胞或其培养上清的药物组合物。本发明还涉及所述经修饰的间充质干细胞及其培养上清，用于在受试者(例如，人)中治疗代谢病症的用途，以及在制备用于在受试者(例如，人)中治疗代谢病症的药物中的用途。本发明还涉及一种治疗代谢病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的经修饰的间充质干细胞或其培养上清或药物组合物的步骤。

技术领域

本发明涉及细胞治疗领域。具体而言，本发明涉及一种经修饰的间充质干细胞及其培养上清，以及包含此类细胞或其培养上清的药物组合物。本发明还涉及所述经修饰的间充质干细胞及其培养上清，用于在受试者(例如，人)中治疗代谢病症的用途，以及在制备用于在受试者(例如，人)中治疗代谢病症的药物中的用途。本发明还涉及一种治疗代谢病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的经修饰的间充质干细胞或其培养上清或药物组合物的步骤。

背景技术

糖尿病等代谢病症与参与代谢调控的一些内源性分子密切相关。已发现的此类内源性分子主要有三类：一是激素类，包括胰岛素、胰高血 糖素、GLP1、糖皮质激素等；二是具有激素样功能的细胞生长因子类，包括FGF19、FGF21和FGF23等；三是参与代谢调控或细胞信号转导的酶类，包括SPK1、PI3K、HSL等。

内源性的激素、细胞因子或酶类的分泌不足、活性降低或功能缺陷 与代谢病的发生密切相关，如胰岛素抵抗和相对分泌不足是导致糖尿病 的核心原因。因此，这些糖脂代谢平衡调控的关键分子也是治疗糖尿病 等代谢综合征药物开发的重点对象，其中胰岛素和胰高血糖素样的多肽 1(GLP1)已成为目前最主要的糖尿病治疗药物。

目前，针对GLP1开发的降糖药物主要是抑制GLP1降解的DPP4抑制剂和GLP1类似物，将GLP1与人抗体Fc融合后的GLP1-Fc半衰期长，耐受性良好。纤维母细胞生长因子(FGF)是一类重要的组织生长因子，包括22个家族成员。FGF19/21/23是FGF家族的一类成员，它们具有激素样的作用，在糖脂代谢调控中发挥中重要作用。其中，FGF21主要由肝脏合成，通过内分泌途径作用于脂肪组织，调控糖脂的代谢。作为一种糖脂代谢调控分子，FGF21已经被作为药物开发，用于代谢病的治疗。GLP1-Fc和FGF21在临床应用中患者均需面临长期用药、终身用药、联合用药降糖降脂等问题，而且这些药物只能起到治疗病症的效果，均无法从根源上改善疾病的诱因。

总之，鉴于目前可获得的降糖降脂药物都受限于一些缺陷，寻找一种全新的、可靠的、从根本上治疗代谢病症的方法迫在眉睫。

发明内容

本申请的发明人经过大量实验和反复摸索，出人意料地发现，经FGF21和GLP-1基因修饰的间充质干细胞具备显著提高的降低血糖、血脂等生物学活性。基于这一发现，本发明人开发了新的用于代谢病症 的经修饰细胞以及基于该细胞的代谢病症治疗方法。

经修饰的间充质干细胞

因此，在一个方面，本发明提供了一种经修饰的间充质干细胞，其表达：(1)第一蛋白，其选自：FGF21或其变体，或包含所述FGF21或其变体的第一融合蛋白；和，(2)第二蛋白，其选自：GLP-1或其变 体，或包含所述GLP-1或其变体的第二融合蛋白。

在某些优选的实施方案中，所述FGF21的变体与其所源自的序列 相比，具有一个或多个氨基酸的替换、插入或删除，或者具有至少 80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％的序列同一性， 并且保留了FGF21活性。