[发明专利]苯并咪唑类衍生物及其药学用途

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑类衍生物及其药学用途，特别是公开了一种如式I所示的苯并咪唑类衍生物及其在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种新型的含酰胺和苯并咪唑结构的化合物，尤其是涉及如式I所示的苯并咪唑类衍生物及其在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物中的用途。

背景技术

凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑栓塞、心肌梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因素。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关，与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成DVT)，DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。因此，需要研制优良的抗凝血药物，这种抗凝血药物应当具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血危险性小，几乎没有副作用，并且即使口服也能很快达到充分效果。

根据对现有的各种抗凝血药物的作用机理研究，凝血因子Xa抑制剂(FXa抑制剂)被认为是很好的抗凝血剂。凝血因子Xa是凝血链中倒数第二种酶。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶III无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速灌注静脉给药或任何其他非胃肠道途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长时间的剂量有很大的差别。由该试验结果可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血剂。已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物，并有许多在临床上批准，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。

目前，为了预防经历了择期髋关节置换术或全膝关节置换手术的患者的静脉血栓栓塞(VTE)，利伐沙班的标准剂量是10毫克，每天一次。然而，利伐沙班的较高疗效伴随着较高的出血倾向，重大或致命性出血的风险也不容小觑，尤其是在病人长期服药的情况下。此外，利伐沙班水溶性差，因而难以开发静脉注射制剂。因此，凝血因子Xa抑制剂的广泛应用有赖于针对上述问题的改进研究。

在这方面，从临床观点来看，开发对凝血因子Xa具有高特异性和强效抑制作用并且具有较高水溶性、口服给药更有效、更适合静脉给药、具有更大的治疗窗口和较少的出血倾向的药物已经成为新的研究趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类结构新颖的含酰胺和苯并咪唑结构的化合物，这些化合物可用于治疗和预防血栓异常疾病的抗凝药物。

具体地，一方面，本发明提供一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以满足针对凝血Xa的选择性和强力抑制剂的现实需求。

其中

R₁为为H或C₁-C₆烷基；

R₂为为H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羧基，C₁-C₆烷基-COO-C₁-C₆烷基；

R_3a、R_3b与它们所连接的C一起形成C₃-C₁₀环烷基；