[发明专利]一种新型合成N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的方法

说明书

本发明提供了一种低成本合成N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸的方法，该方法包括两步：①以R‑氯甘油为起始原料，与邻苯二甲酰亚胺经Gabriel反应生成中间体(S)‑2‑(2,3‑二羟基‑丙基)‑异吲哚‑1,3‑二酮，②在四甲基哌啶氮氧化物和溴化钾催化下，次氯酸钠水溶液将中间体(S)‑2‑(2,3‑二羟基‑丙基)‑异吲哚‑1,3‑二酮中的伯醇基氧化为羧基制得N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸。该方法避免了高价原料(S)‑异丝氨酸的使用，原料廉价易得，成本低，产品纯度高，杂质含量低，是一个可实现工业化生产的新工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的新型合成方法方法。

背景技术

N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)是合成新型氨基糖苷类抗生素异帕米星的关键中间体，可与庆大霉素B衍生物进一步反应制备异帕米星。

现有技术中美国专利US5442047报道了N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)的合成方法，以(S)-异丝氨酸(式Ⅱ)，邻苯二甲酸酐(式Ⅲ)为原料，以甲苯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应制备得到N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)，反应流程如下：

该方法原料为(S)-异丝氨酸，但(S)-异丝氨酸价格昂贵，且国内供应商较少，货源不稳定。同时，该反应温度高，会产生较多的副产物，而后处理难以去除所得副产物，制得的产品纯度较低，对产品质量有很大影响。

因此，寻找一条原料廉价易得、生产成本低、副反应少，杂质含量低，制备的化合物3纯度和收率更高，易于工业化生产的工艺路线很有必要。

发明内容

本发明提供了一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)的合成方法，本发明所述方法原料廉价易得，产品纯度和收率较高，杂质较少，所述方法包括：

(1)R-氯甘油(IV)与邻苯二甲酰亚胺(V)进行Gabriel反应得到(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-

异吲哚-1,3-二酮(VI)。

(2)(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(IV)氧化为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)。

在优选的实施方案中，所述步骤(2)所用的催化剂b为四甲基哌啶氮氧化物和溴化钾或四甲基哌啶氮氧化物和溴化钠，所用的溶剂为二氯甲烷和水。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)所用的催化剂a选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、或氢氧化钾，优选碳酸钾，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

在优选的实施方案中，所述步骤(2)所用的氧化剂选自PH＝8-9的次氯酸钠水溶液或PH＝8-9的次氯酸钙水溶液，优选PH＝8-9的次氯酸钠水溶液。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为100-110℃。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)的反应时间为3-10小时，优选4-6小时。

在优选的实施方案中，所述步骤(2)的反应温度为-5℃-0℃。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)中R-氯甘油(IV)与邻苯二甲酰亚胺(V)的摩尔比为1:1-1:1.2，所述步骤(1)中R-氯甘油与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:3-1:10(单位为g/mL)，优选1:4-1:5。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)中R-氯甘油(IV)与催化剂a的摩尔比为1:1-1:2。