[发明专利]一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法

说明书

本发明公开了一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以1‑乙烯基取代嘧啶和芳基重氮酯为原料，使用手性铑催化，反应后得到含季碳中心的手性环丙烷碳环嘧啶核苷类似物，反应对映选择性好，收率中等至优秀。

技术领域

本发明涉及手性碳环嘧啶核苷的合成方法，具体涉及一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

核苷类化合物表现出良好的抗肿瘤抗病毒活性，因此，对天然核苷部分的修饰成为研究的热点。例如，最具代表性的是Sofosbuvir, 糖环上有手性季碳环中心的核苷类药物,2013年已被FDA批准用于治疗丙肝病毒(丙型肝炎病毒)感染。随之，具有特定构象的三元碳环核苷引起了众多研究者的广泛关注。Besifovir,具有季碳中心的三元碳环核苷Ⅰ,在2017年经批准作为anti-HBV(乙型肝炎病毒)药物。此外,具有季碳中心的环丙基胞嘧啶核苷呈现出中等的抗HCMV(人类巨细胞病毒活性。与此同时,也具有季碳中心的环丙基胞嘧啶核苷Ⅱ, 展现出潜在的抗癌活性。此外,环丙基核苷的手性中心的绝对构型在相应的生物活性中也起着至关重要的作用，比如，(1′S,2′R)-A5021 比对映体(1′R,2′S)-A5021活性高近100倍。因此,开发一种更有效的方法来合成季碳中心的手性环丙基碳环核苷类似物是非常必要的。

传统的合成手性三元碳环核苷理论上有两种方法：一：经过多步设计合成手性碳环核苷，三元碳环核苷上引入氨基或脲基，从氨基或脲基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而形成手性三元碳环核苷；二：经过多步设计合成具有固定构型的手性三元碳环，在三元环上引入卤素或其它取代基，然后三元碳环和嘌呤或嘧啶碱基发生亲核取代反应，最后形成手性三元碳环核苷，这两种方法构筑环丙烷核苷衍生物的方法过于繁琐，合成成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的原料来制备手性环丙烷碳环核苷的方法具有很高的价值。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用1-乙烯基取代嘧啶和芳基重氮酯为原料，在手性铑催化剂存在下，反应得到含季碳中心的手性三元碳环嘧啶核苷。该方法为合成手性环丙烷碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以1-乙烯基取代嘧啶1或2和芳基重氮酯 3为原料，在手性铑催化剂存在下，反应分别得到含季碳中心的手性三元碳环嘧啶核苷4或5，反应方程式如下：

其中，R代表下列基团中的一种：氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、三甲基硅基乙炔；Pg代表下列基团中的一种：Boc、Bz；Ar 代表下列基团中的一种：苯基、3-CH₃C₆H₄、4-CH₃C₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、 4-ClC₆H₄、4-BrC₆H₄、R₂代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基或苄基。

其中Pg选择Boc、Bz的原因为：如果嘧啶上没有保护基会发生 N-H插入反应，如果有保护基，胞嘧啶不容易控制得到单Boc产物，所以选择双Boc，脲嘧啶均可选择Boc、Bz保护。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性铑催化剂具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，反应操作为，溶剂溶解1-乙烯基嘧啶1或2和催化剂，缓慢滴加溶剂溶解的芳基重氮酯3。优选地，溶解0.5mmol 1-乙烯基嘧啶1或2溶剂的体积为0.5-1mL，溶解重氮酯3的体积为1-3mL，且芳基重氮酯3的加入方式为逐滴滴加。