[发明专利]一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法

说明书

本发明涉及一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法。晶体态产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.5±0.1,8.9±0.1,13.6±0.1,14.3±0.1,16.3±0.1,18.1±0.1,19.6±0.1,22.6±0.1，23.1±0.1和25.4±0.1,26.4±0.1,26.9±0.1度处有特征峰。在搅拌条件下，将烟酰胺于40～60℃下加到有机溶剂中；搅拌使固体完全溶解；将与烟酰胺等质量的苯甲酸加入到溶液中溶解完全，继续恒温搅拌使苯甲酸与烟酰胺反应完全；降温到5～15℃；养晶、晶浆洗涤、过滤、干燥，得到共晶产品。产品色泽白，粒度分布匀，结晶过程单程收率85％以上。

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法。

背景技术

药物共晶是一种新的药物固体形式，它是由药物活性成分(API)与共晶形成物共同构成，其中两种分子通过氢键或者其它非共价键结合。首先，药物活性分子能够提供质子供体，通常都含有氨基基团。其次，共晶形成物能够提供质子受体，通常都含有羧基基团。。目前，药物共晶在制药工业得到了广泛应用，主要因为药物共晶可以改善药物本身的物理化学性质。首先，共晶可以提高API的溶解性与溶出度，增加渗透性与吸收性；其次，共晶可以改变药物晶体的形貌、粒度等，减轻原料药的聚结程度；最后，共晶稳定性好，且制备方法简单，易操作等，适合工业化生产。

烟酰胺(C₆H₆N₂O，122.13g/mol)，又称尼克酰胺，是烟酸的酰胺化合物，主要用于防治粗皮并口炎、舌炎、病态窦房结综合症等。英文名称为nicotinamide，通常为白色结晶性粉末，无臭，在乙醇中易溶，熔点为128～131℃。苯甲酸(C₇H₆O₂，122.12g/mol)，主要用于抗真菌及消毒防腐，用于医药、染料载体、增塑剂、香料和食品防腐剂等的生产，也用于醇酸树脂涂料的性能改进，也作为钢铁设备的防锈剂、农业化学品，通常为白色有丝光的鳞片或针状结晶粉末，无臭或微臭，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，熔点为121～123℃。烟酰胺与苯甲酸的分子结构式如下：

烟酰胺虽然都是医药工业重要的原料药，但是其水溶性较差，在水中溶解度只有0.5g/L，限制了其水性制剂的开发。为了增加水溶性，人们一直在致力开发新的共晶药物固体形态。专利(CN103304476A，CN102442990A，CN102369009A，CN102600152A，CN105837556A)分别研究了烟酰胺与布洛芬，金雀异黄素，依曲伟林，达帕西丁，来那度胺的共晶实验，虽然制备得到的共晶产品在水中溶解度有了一定的提高，但是由于所选择的共晶形成物本身在水中的溶解度较小，所以形成的共晶产品在水中溶解度还是有一定的局限性。另外，这些专利制备的产品粒度分布不均匀，存在聚结现象，导致共晶产品不纯。所以，急需寻找新的共晶形成物来与烟酰胺形成新的共晶产品。。

为解决烟酰胺溶解性差、粒径小、粒度分布不均匀等缺点，本发明成功开发出了一种烟酰胺与苯甲酸的共晶及其反应-冷却耦合结晶制备新方法。制备工艺比较简单，而且成本较低，无污染。制备得到的共晶产品具有稳定晶体态结构，溶解性好，结晶度高，堆密度大，分散性好，聚结程度小。

发明内容

本发明开发了一种烟酰胺与苯甲酸的共晶产品及结晶方法，制备得到了一种稳定的晶体态苯甲酸与烟酰胺共晶产品。该共晶产品与烟酰胺相比具有明显的优点。例如，在37℃下，共晶产品溶解度比烟酰胺提高了45％；共晶产品的平均粒径为30μm，比原来的烟酰胺提高了10μm，分散性更好；共晶产品堆密度为880g/L，烟酰胺堆密度为300g/L，堆密度提高将近3倍。以上数据表明该共晶产品溶解性好，堆密度大，粒度大、分散性好，因此更便于生产和使用。