[发明专利]类磷脂奥沙利铂前体，其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种具有以下式1所示结构的类磷脂奥沙利铂前体、其制备方法及用途。所述类磷脂奥沙利铂前体可在水中单独自组装成胶束。上述胶束具有环境敏感特性，微酸环境刺激下可以脱去PEG水化层，促进细胞摄取，经过谷胱甘肽还原后，四价奥沙利铂前体被还原成二价奥沙利铂，使肿瘤细胞内药物浓度迅速提高杀死肿瘤细胞，从而有效改善肿瘤化疗效果。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及类磷脂奥沙利铂前体，其制备方法及用途。

背景技术

化疗是当前癌症治疗的主要手段之一，奥沙利铂(Oxaliplatin)是临床上常用的铂类药物。但是铂类抗肿瘤药物在临床使用过程中大都易引起严重毒副作用以及容易导致获得性耐药，限制了奥沙利铂的临床应用。近年来，基于纳米技术的药物递送策略为化疗提供了新型药物递送系统。纳米药物递送系统可以有效延长小分子的血液清除时间，降低毒副作用；但是纳米药物会存在肿瘤渗透性能差，药物释放困难和治疗效果不佳的问题。

发明内容

基于以上背景，本发明的一个目的是提供一种在水中可以构成自组装胶束的类磷脂奥沙利铂前体，且胶束在肿瘤微酸环境刺激下有效解离，高效促进药物的肿瘤分布和释放。

本发明的另一个目的是提供所述的类磷脂奥沙利铂前体的制备方法。

本发明的还一个目的是提供所述类磷脂奥沙利铂前体在制备癌症治疗药物中的用途。

发明的再一个目的是提供一种胶束，所述胶束是由所述类磷脂奥沙利铂前体在水中自组装形成。

本发明的有又一个目的是提供了上述胶束的制备方法。

本发明的还一个目的是提供上述胶束在制备癌症治疗药物中的用途。

根据一个方面，本发明提供了一种类磷脂奥沙利铂前体，所述类磷脂奥沙利铂前体具有以下式1所示结构：

其中，R1选自C2～C16饱和烷基；n为PEG链的聚合度，在20-20000之间。

根据另一个方面，本发明提供了所述的类磷脂奥沙利铂前体的制备方法，该方法具体包括如下步骤：

步骤a：双烷基化奥沙利铂前药DiPt的制备

首先使单羧基化并烷基化奥沙利铂与羧基活化剂反应得到活化的单羧基化并烷基化奥沙利铂，再与N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯反应得到连接有两个单羧基化并烷基化奥沙利铂的N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯，再于三氟乙酸作用下脱去甲酸叔丁酯，最后得到双烷基化奥沙利铂前药DiPt。

其中，R1的定义如前所述。

优选地，将单羧基化并烷基化奥沙利铂溶于有机溶剂中，以羧基活化剂与单羧基化并烷基化奥沙利铂1:1-10:1的摩尔比向溶液中加入羧基活化剂，在0-40℃之间的恒定温度下反应1-5h；向反应液中以单羧基化并烷基化奥沙利铂与N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯2:1-10:1摩尔比加入N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；之后再0-40℃之间的任意恒定温度下搅拌反应6-48h；之后再加入三氟乙酸继续反应4h脱去甲酸叔丁酯，旋转蒸发浓缩，乙醚沉淀，真空干燥，即得双烷基化奥沙利铂前药DiPt。

其中，优选地，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

其中，优选地，所述羧基活化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或几种。

其中，优选地，干燥温度为25-60℃，干燥时间为12-48h。