[发明专利]类磷脂奥沙利铂前体，其制备方法及用途

权利要求书

1.一种类磷脂奥沙利铂前体，其特征在于，所述类磷脂奥沙利铂前体具有以下式1所示结构：

其中，R1选自C2～C16饱和烷基；n为PEG链的聚合度，在20-20000之间。

2.权利要求1所述的类磷脂奥沙利铂前体的制备方法，其包括如下步骤：

步骤a：双烷基化奥沙利铂前药DiPt的制备

首先使单羧基化并烷基化奥沙利铂与羧基活化剂反应得到活化的单羧基化并烷基化奥沙利铂，再与N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯反应得到连接有两个单羧基化并烷基化奥沙利铂的N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯，再于三氟乙酸作用下脱去甲酸叔丁酯，最后得到双烷基化奥沙利铂前药DiPt；其中，R1的定义如权利要求1所述；

步骤b：功能化聚乙二醇链PEGn-CDM的制备

首先将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸与草酰氯发生取代反应得到2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸酰氯，然后加入甲氧基聚乙二醇PEGn-OH后得到功能化聚乙二醇链PEGn-CDM；其中n的定义如权利要求1所述；

步骤c：类磷脂奥沙利铂前体的制备

使步骤a得到的双烷基化奥沙利铂前药DiPt与步骤b得到的PEG_n-CDM反应得到类磷脂奥沙利铂前体，其中R₁和n的定义如权利要求1所述。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a的具体步骤为：将单羧基化并烷基化奥沙利铂溶于有机溶剂中，以羧基活化剂与单羧基化并烷基化奥沙利铂1:1-10:1的摩尔比向溶液中加入羧基活化剂，在0-40℃之间的恒定温度下反应1-5h；向反应液中以单羧基化并烷基化奥沙利铂与N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯2:1-10:1摩尔比加入N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯；之后再0-40℃之间的任意恒定温度下搅拌反应6-48h；之后再加入三氟乙酸继续反应4h脱去甲酸叔丁酯，旋转蒸发浓缩，乙醚沉淀，真空干燥，即得双烷基化奥沙利铂前药DiPt。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

所述羧基活化剂为选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b的具体步骤为：称取2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸溶解在有机溶剂中，以草酰氯与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸10：1-1：1的摩尔比向溶液中加入草酰氯，然后在0-40℃之间的恒定温度搅拌反应1-4h，然后再置于15-60℃之间的恒定温度下搅拌反应1-12h，旋转蒸发浓缩除去草酰氯，重新溶解在1-10ml有机溶剂中，之后再以单甲氧基聚乙二醇PEGn-OH与2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸10：1-1：1的摩尔比加入单甲氧基聚乙二醇PEGn-OH，在15-40℃之间的恒定温度下搅拌反应12-48h，后加入1-10ml饱和氯化铵水溶液终止反应，萃取出有机层，旋转蒸发浓缩，乙醚沉淀，真空干燥，即得功能化聚乙二醇链PEGn-CDM。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：

所述有机溶剂为选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。