[发明专利]一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其提取方法

说明书

本发明属于天然化合物技术领域，具体涉及一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其发酵提取方法。本发明从海洋小单孢菌发酵液中分离得到新的Rakicidins组分Rakicidin H，本发明天然化合物Rakicidin H对人结肠癌细胞HCT‑8和人胰腺癌细胞PANC‑1具有较好的体外抑制作用，对乏氧培养的肿瘤细胞HCT‑8和PANC‑1活性较常氧的分别强7.89倍和18.73倍，对抗艰难梭菌等厌氧菌活性优良，是一种结构新颖活性优良的次级代谢产物，具有较高的药用价值。

技术领域

本发明属于天然化合物技术领域，具体涉及一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其发酵提取方法。

背景技术

目前，已从海洋微生物的代谢产物中分离出几百种生物活性物质，其中部分是可能有临床应用价值的抗肿瘤抗生素，Rakicidins化合物即是其中一类重要的化合物，目前已报道从小单孢菌和链霉菌中发现了一系列具有抗肿瘤活性或抑菌活性的Rakicidins化合物：如1995年，Kimberly D.Mcbrien等人在Micromonospora sp.R385-2中发现了Rakicidin A和B；2000年，Hu Jin-Feng等人从Streptomyces sp.GT61042中发现了Rakicidin C；2010年，Yasuhiro Igarashi等从Streptomyces sp.MWW064中发现了Rakicidin D；2014年，Naoya Oku等人在Micromonospora sp.TP-A0860中发现了RakicidinE；2017年，Shigeru Kitani等人在Streptomyces sp.GKU220中发现了Rakicidin F。

在从海洋小单孢菌筛选新抗肿瘤生物活性物质过程中，我们发现海洋Micromonospora sp.FIM 02-523能够产生包括Rakicidin A在内的一系列具有抗肿瘤活性的脂肽类化合物，近些年的研究也发现Rakicidin A具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细胞活性，在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍。Takeuchi(2011)首次报道Rakicidin A在乏氧条件下能诱导髓性慢性白血病干细胞的凋亡，虽然该化合物抗乏氧肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞(CSC)的作用机制虽不清楚，但Rakicidin A己被许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物。

发明人课题组于2006年在国内首先报道从海洋来源的小单孢菌中分离到化合物Rakicidin A和B，并对Rakicidin B的体外抗肿瘤活性进行考察，发现其对肿瘤细胞株K562、L929的生长有明显抑制作用；2016年又分离得到Rakicidin A、B以及一种新的Rakicidins化合物--Rakicidin B1，其在常氧、乏氧状态下能够对肿瘤细胞具有明显的体外抑制作用；同时采用移植人结肠癌HCT-8肿瘤斑马鱼模型测试了这3个化合物的体内抑瘤活性，结果表明，Rakicidin A、B、B1均对斑马鱼体内的HCT-8细胞移植瘤均有抑制活性，且初步试验表明，其抗乏氧肿瘤细胞是基于其能有效抑制HIF-1(乏氧诱导因子-1)的表达。研究进一步测定了Rakicidin A、B、B1化合物对HCT-8、MGC803、A549、A375、Hep G2和CASKI五种人肿瘤细胞株的细胞毒活性，结果显示3个化合物对这些肿瘤细胞株均具有显著的抑制活性。可见，

Rakicidins化合物具有极好的临床应用前景。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H，并进一步公开其发酵提取方法。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其药学上可接受的盐，所述化合物Rakicidin H具有如下式(Ⅰ)所示的结构：