[发明专利]一种1;4;7;10-四氮杂环十二烷-1;4;7;10-四乙酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸的制备方法。具体而言，该方法选用重结晶方式获得高纯度式I化合物，进一步地，将葡甲胺、Gd₂O₃与式I化合物络合即可得钆特酸葡甲胺，所述方法操作简便，成本低，绿色环保，适合于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸及其络合物制备方法。

背景技术

钆特酸葡甲胺(Gadoteric Acid Meglumine)，化学名为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺，是由Guerbet开发和上市，用作癌症的核磁共振成像造影剂。

钆特酸葡甲胺为离子环型钆制剂，由于其结构特点，其属于低风险药物，在已上市的9种钆造影剂中，其引起肾源性系统纤维化(NSF)的风险从理论上分析为最低。相比其他钆造影剂，本品适应症较广，除了肝脏以外，本品可用于中枢、全身和血管造影，

目前，现有文献报道已公开多条钆特酸葡甲胺的制备方法，大体概括如下：

Wangler等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry,16,2606-2616,2008)报道了以轮环藤宁和氯乙酸乙酯为原料，经N-亲核取代，酯水解，酸化，与钆配合后，再与葡甲胺反应生成钆特酸葡胺。该反应过程中会产生大量氯化钠通过有机相萃取法除去，其效果非常差，同时该路线中中间体2由结构特点，不易于通过精制方式得以纯化，其纯化工艺繁琐，不适合工业化生产，

US5428156A从轮环滕宁出发，通过Mannich反应生成中间体6，在LiOH催化下水解得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(又称为DOTA)，再与氧化钆络合，最后与葡甲胺反应生成钆特酸葡甲胺。该路线中氰化钾为剧毒品，不适合工艺生产，

US4963344则公开以轮环藤宁为原料，经氯乙酸发生N-亲核取代，酸化，再与葡甲胺、Gd₂O₃络合，“一锅法”制备钆特酸葡胺的方法。技术人员重复该工艺时，发现由于中间体钆特酸不稳定，其成品钆特酸葡甲胺中游离钆含量超标，工艺可重复性较差，不适于工艺放大生产，且整个工艺过程中无除盐步骤，需要得到钆特酸葡甲胺粗品后，才进行除盐操作，从而加重工艺除盐的难度和工作量，不适合于工艺生产，

同时，CN104955822A和CN105939994分别公开利用树脂或纳滤的方式纯化制备钆特酸葡甲胺中间体DOTA，并利用所得DOTA进一步与葡甲胺、Gd₂O₃络合制备钆特酸葡甲胺的方法。该工艺最大缺陷在于利用树脂或纳滤纯化中间体DOTA产能不高，工艺繁琐，同时还存在树脂纯化引入未知杂质的风险。

为此，本发明提供一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法，该制备工艺简单易行，绿色环保，适合于工业大生产的需要。

发明内容

本发明提供一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(式I)化合物的制备方法，该方法包括：将含有式I化合物粗品重结晶步骤。重结晶所得式I化合物纯度不小于95.0％，在实施方案中可以为95.0％、95.2％、95.4％、95.6％、95.8％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、99.0％或更高，