[发明专利]一种吡唑啉酮缩水杨酰肼合铜配合物的制备及生物活性

说明书

本发明涉及一种吡唑啉酮缩水杨酰肼合铜配合物的制备及生物活性。通过溶液法制备得到该双核铜配合物，其结构式为[Cu₂(μ‑L)₂(DMF)₂]（H₂L=1‑苯基‑3‑甲基‑4‑对氟苯甲酰基‑5‑吡唑啉酮缩水杨酰肼，DMF=N,N‑二甲基甲酰胺），中心金属铜离子与配体的两个氧原子、一个氮原子以及DMF的一个氧原子发生配位，两个配体中的O2原子桥联相邻的两个金属铜离子，形成CuNO5的配位环境。通过光谱法证实该配合物具有良好的DNA结合性能，其结合方式为插入模式。通过MTT细胞毒活性实验证实该配合物具有很好的抗肿瘤活性，能够抑制人宫颈癌细胞Hela和人食管癌细胞Eca‑109增殖，其效果优于商业抗癌药物顺铂，证明该配合物在抗癌领域中具有较大的医药学价值。

技术领域

本发明涉及一种4-酰基吡唑啉酮缩水杨酰肼合铜配合物的制备及应用。

背景技术

癌症是全球发病和死亡的主要原因。目前，化疗是肿瘤治疗的主要手段之一。金属配合物药物因其独特的作用机制成为一类潜在的抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用与金属离子的选择、金属离子的氧化态和配体有着密切的关系。

1969年，Rosenberg等人研究发现顺铂具有强有效的抗癌活性，对临床癌症化疗有巨大的影响。然而，顺铂的治疗效果却受其耐药性、毒副作用等缺点的严重限制。为了克服顺铂类药物的这些缺陷，各种新型抗肿瘤金属配合物相继被合成。

席夫碱是一类由羰基与伯胺配合物缩合得到的具有甲亚胺基(C=N)的配合物，制备条件相对简单，具有结构多样性。席夫碱配体中多含有具有孤对电子的N, O, S等原子，具有良好的配位能力，易与金属配位形成金属配合物。大量研究结果表明，席夫碱及其配合物在抗菌、抗病毒、消炎及抗肿瘤等方面具有优异的性能。而吡唑啉酮类席夫碱是庞大的席夫碱家族中重要的分支之一，1883年，第一个合成的吡唑啉酮衍生物药物―安替比林，作为解热镇痛药物被用于临床治疗，由此开启了吡唑啉酮类配合物在化学和生物学的研究热潮。含有N、O和杂配位原子的4-酰基吡唑啉酮类席夫碱及其配合物更是表现出广谱的抗病毒、抗菌、抗肿瘤等生物活性，是具有潜力的新型抗肿瘤药物。

本发明在4-酰基吡唑啉酮的基础上缩合水杨酰肼，合成4-酰基吡唑啉酮席夫碱1-苯基-3-甲基-4-对氟苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼，以此为配体，合成出一种新型配合物1-苯基-3-甲基-4-对氟苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼合铜，该配合物对人宫颈癌细胞Hela和人食管癌细胞Eca-109具有明显的抑制作用，因此所述双核铜配合物将会成为非常具有潜力的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型配合物1-苯基-3-甲基-4-对氟苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼合铜的制备方法及生物活性。使用常规的溶液合成法得到双核铜配合物。通过光谱法证实该配合物具有良好的DNA结合性能，其结合方式为插入模式。通过MTT细胞毒活性实验证实该配合物对人宫颈癌细胞Hela和人食管癌细胞Eca-109的抑制作用优于商业抗癌剂顺铂，可作为潜在的抗癌药物。

通过X射线单晶衍射仪分析本发明所合成的双核铜配合物，其化学结构为[Cu₂(μ-L)₂(DMF)₂]。配体H₂L为1-苯基-3-甲基-4-对氟苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼。本发明所述的铜配合物中两个配体由酮式转变为烯醇式，然后各失去两个氢原子，转变为L²⁻后与两个铜（II）离子配位。其中Cu(II)与一个配体的两个氧原子、一个氮原子以及DMF的一个氧原子发生配位，两个配体中的O2原子桥联相邻的两个金属铜离子，形成CuNO5的配位环境。

本发明提供的双核铜配合物的制备方法包括如下步骤。