[发明专利]载药修饰层及其提高材料表面生物相容性的用途

说明书

本发明公开了一种载药修饰层，所述修饰层为共价连接有透明质酸的多巴胺/己二胺共聚合薄膜，所述修饰层载有麦冬皂苷。本发明在材料表面构建抗凝血、抗增生、抑制炎症反应和促内皮化等多重功能的生物化修饰层，显著提高了材料表面的生物相容性。

技术领域

本发明涉及一种载药修饰层。

背景技术

心血管支架材料表面改性技术发展至今，已逐渐趋于成熟，并广泛应用于临床。但目前临床上所用材料表面疗效，远未达到预期目标。这主要是由于材料表面凝血、增生、炎症和内皮化延迟等症状会导致植入晚期血栓和和再狭窄等问题。

通过在材料表面制备多功能修饰层，赋予材料良好的生物相容性是材料表面改性新技术的基础。

要在多种不同心血管支架材料上构建普适性功能层，就需要选择能与多种材料结合的有机分子，在这些材料表面富集活性基团。目前作为表面修饰领域研究热点的聚多巴胺薄膜就可作为连接材料和上层功能分子的活性基团过渡层。多巴胺(Dopamine)是一种脑内极其重要的神经递质，在有氧、碱性条件下可以引发温和的自聚-交联反应，可与几乎任何固体材料发生螯合和自聚合反应，形成稳定的多巴胺聚合物薄膜(PDA)。PDA中的胺基(—NH₂)可与含有活化羧基(—COOH)的分子发生共价反应。然而，单一聚多巴胺薄膜中的胺基密度远无法满足表面功能化分子固定所需。基于此，提出在材料表面共聚合多巴胺和己二胺(HD)进一步富集胺基密度的方法为功能化分子提供更多的结合基团。但PDA/HD共聚合薄膜表面同样会诱导病理性平滑肌细胞的迁移与增殖，导致进一步的血管内膜增生。

在PDA/HD表面构建多功能修饰层的前提是：固定的分子既要有可与PDA/HD薄膜反应的胺基(—NH₂)、亚胺基(—NH—)或羧基(—COOH)等活性基团，又要具备优良的生物相容性，使修饰层兼顾抗凝血、抗增生、抑制炎症反应和促内皮化等多重功能。人体细胞外基质的骨架和整合成分透明质酸(HA)的分子结构中含有亚胺基(—NH—)和羧基(—COOH)可与PDA/HD通过共价结合等化学反应稳定结合，其本身具有多重功能，广泛应用于组织工程领域。

但不同分子量的HA所偏重的功能显著不同，甚至截然相反。此外，本申请人发现HA修饰层表面内皮细胞所释放的一氧化氮和前列腺环素等功能性因子也并无显著提高，而这是支架内晚期血栓和再狭窄的主要原因。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供了一种载药修饰层。

一方面，本发明提供了：

一种用于提高心血管支架材料表面生物相容性的载药修饰层，所述修饰层为共价连接有透明质酸HA的多巴胺/己二胺(PDA/HD)共聚合薄膜，所述修饰层载有麦冬皂苷(OPH)。

任选地，所述透明质酸的分子量为10³-10⁷，如为10³-10⁶，优选为10³-10⁴。

任选地，所述麦冬皂苷为麦冬皂苷单体的混合物，如麦冬皂苷天然提取物，或为麦冬皂苷单体，如可为麦冬皂苷A、B、C、D、B’、C’、D’。

任选地，所述麦冬皂苷以麦冬皂苷/透明质酸复合物的形式被载在修饰层；透明质酸HA主要靠物理作用承载OPH；所述麦冬皂苷/透明质酸复合物中OPH与HA的质量比可为1：1000-1000：1，如为1:1，OPH/HA复合物的制备可包括：制备麦冬皂苷、透明质酸与水的混合液，混合液中麦冬皂苷与透明质酸的质量比为1：1。

任选地，所述透明质酸通过亚胺基和/或羧基与多巴胺/己二胺共聚合薄膜共价连接，如，亚胺基可与PDA/HD中的醌式结构发生迈克尔加成和席夫碱反应，而羧基活化后则可与PDA/HD中的胺基发生共价结合。

任选地，所述载药修饰层的制备方法，包括：