[发明专利]一种新的吲哚生物碱类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及天然药物领域，具体涉及胆木枝叶中一种化学新颖的吲哚生物碱类化合物的制备方法以及该化合物在制备以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的医药用途。该化合物是一种化学结构新颖的吲哚生物碱类化合物，具有显著的抗肿瘤活性并具有与阳性对照药相当的抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，具有开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的前景，可在抗肿瘤药物中应用，分离纯化工艺简单，反应条件温和，具有现实意义。

技术领域

本发明属于天然药物制备领域，涉及一种来源于黎药胆木中的具有新颖化学结构的生物碱类化合物，具体涉及一种吲哚生物碱类化合物的制备方法及其在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤目前已经成为全世界人类最大致死病因，全球范围内恶性肿瘤发病率和死亡率呈持续上升趋势。随着肿瘤发生机制的不断被阐明以及抗肿瘤作用靶点的不断被发现，靶向抗肿瘤药物的发现成为新型抗肿瘤药物开发的重要方向。在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是目前研究最多且效果最显著的抗肿瘤药物靶点之一，已成为靶向抗肿瘤药物的研究重点及热点，具有广阔的应用前景。PTK是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶系，其在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用，它们在细胞生长、增殖、分化中发挥重要作用，不仅参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致恶性肿瘤的形成，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联合用药来说，多靶点药物可有效避免产生药物之间的相互作用，减少不良反应发生等优点。目前已有多种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究，并取得了良好的临床疗效，如伊马替尼、舒尼替尼等靶向抗肿瘤药物。

茜草科(Rubiaceae)乌檀属(Nauclea)植物全世界约有35种，主要分布于热带亚洲、非洲和大洋洲。乌檀属植物中存在着大量化学结构新颖的吲哚生物碱类化合物，具有广泛而显著的生物活性，如抗肿瘤、抗炎和抗菌等活性[Haudecoeur,R.,Peuchmaur,M.,Pérès,B.,Rome,M.,G.S.,Boumendjel,A.,Boucherle,B.Traditional uses,phytochemistry and pharmacological properties of African Nauclea species:Areview.Journal of Ethnopharmacology 2018,212,106-136.；Sichaem,J.；Surapinit,S.；Siripong,P.P.；Khumkratok,S.；Jong-aramruang,J.；Tip-pyang,S.Two newcytotoxic isomeric indole alkaloids from the roots of Naucleaorientalis.Fitoterapia 2010,81,830-833.；Ata,A.；Udenigwe,C.C.；Matochko,W.；Holloway,P.；Eze,M.O.；Uzoegwu,P.N.Chemical constituents of Nauclea latifoliaand their anti-GST and anti-fungal activities.Natural Product Communications2009,4,1185-1188.]。