[发明专利]一种制备含单氟烷基烯烃化合物的方法

说明书

本发明属氟有机化合物合成技术领域，涉及一种制备含单氟烷基烯烃化合物的方法，具体涉及利用偕‑二氟烯烃与羧酸活性酯合成单氟烷基烯烃化合物的方法。本发明以羧酸活性酯为烷基化试剂，在锌单质的作用下在N N'‑二甲基乙酰胺中将偕‑二氟烯烃高效地转化为相应的单氟烷基烯烃类化合物。本发明反应条件温和，极易操作，且具有良好的化学选择性和官能团兼容性，是有效的单氟烷基烯烃类化合物的合成方法。

技术领域

本发明属氟有机化合物合成技术领域，涉及含氟医药、农药、材料中间体的合成方法，具体涉及利用偕-二氟烯烃与羧酸活性酯合成单氟烷基烯烃化合物的方法。

背景技术

现有技术公开了单氟烯烃与酰胺、烯烃等互为电子等排，分子中引入单氟烯烃往往能有效提高分子的稳定性、脂溶性，从而能提高有机小分子的生理活性、代谢稳定性、血脑屏障穿透性而越来越受到医药、农药和材料等领域的重视(a)R.J.Sciotti,M.Pliushchev,P.E.Wiedeman,D.Balli,R.Flamm,A.M.Nilius,K.Marsh,D.Stolarik,R.Jolly,R.Ulrich,S.W.Djuric,Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2121；b)S.Couve-Bonnaire,D.Cahard,X.Pannecoucke,Org.Biomol.Chem.2007,5,1151；c)C.E.Jakobsche,A.Choudhary,S.J.Miller,R.T.Raines,J.Am.Chem.Soc.2010,132,6651；d)S.Oishi,H.Kamitani,Y.Kodera,K.Watanabe,K.Kobayashi,T.Narumi,K.Tomita,H.Ohno,T.Naito,E.Kodama,M.Matsuoka,N.Fujii,Org.Biomol.Chem.2009,7,2872；e)Y.Asahina,K.Iwase,F.Iinuma,M.Hosaka,T.Ishizaki,J.Med.Chem.2005,48,3194.)

有研究显示，尽管单氟烯烃合成研究日趋增多(a)G.Landelle,M.Bergeron,M.-O.Turcotte-Savard,J.-F.Paquin,Chem.Soc.Rev.2011,40,2867；b)H.Yanai,T.Taguchi,Eur.J.Org.Chem.2011,2011,5939；c)W.Zhang,W.Huang,J.Hu,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9858；d)C.Schneider,D.Masi,S.Couve-Bonnaire,X.Pannecoucke,C.Hoarau,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3246；e)M.Vandamme,J.-F.Paquin,Org.Lett.2017,19,3604.)但是其中需要用到昂贵的催化剂(如金属催化剂Pd、Rh等)、反应条件苛刻(无水无氧、高温)，昂贵的氟化试剂(需要提前多步制备)等，因此限制了单氟烯烃的实际放大应用。

偕-二氟烯烃由于原料便宜易得(原料：醛和二氟氯乙酸钠)、容易制备、产率高、容易纯化、理化性质特别等优点也越来越受到医药、农药和材料等领域的重视，但是迄今，从偕-二氟烯烃通过脱氟烷基化构建碳碳键的研究仍不多。2016年曹松等报道用格氏试剂在有铜或无铜催化下，对二氟烯烃的脱氟烷基化(W.Dai,H.Shi,X.Zhao,S.Cao,Org.Lett.2016,18,4284.)，但是该方法需要预先制备格氏试剂，存在较明显的危险；2017年傅尧等报道烷基卤代物在N(COD)2催化下的脱氟烷基化(X.Lu,Y.Wang,B.Zhang,J.-J.Pi,X.-X.Wang,T.-J.Gong,B.Xiao,Y.Fu,J.Am.Chem.Soc.2017,139,12632.)；同时，付华等报道将α-氨基酸在光催化剂的作用下脱羧对偕-二氟烯烃的脱氟烷基化(J.Li,Q.Lefebvre,H.Yang,Y.Zhao,H.Fu,Chem.Commun.2017,53,10299.)，虽然这两种方法条件比较温和，不需要使用较危险的试剂，但是均需要金属催化剂(10-20mol％)和配体，需要较多的溶剂。