[发明专利]阿司匹林丁香酚酯两种代谢产物及其制备方法

说明书

本发明提供阿司匹林丁香酚酯两种代谢产物M1和M2，其化学结构式如下：M1通过丁香酚与氯磺酸反应，吡啶做缚碱剂和溶剂制得；M2通过丁香酚与2,3,4‑O‑三乙酰基‑β‑D‑葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯发生取代反应，然后在碱性条件下脱去乙酰基制得。阿司匹林丁香酚酯代谢产物M1和M2的制备方法合理，操作简便。

技术领域

本发明属于有机化合物及其制备技术领域，具体涉及阿司匹林丁香酚酯两种代谢产物及其制备方法。

背景技术

阿司匹林丁香酚酯(Aspirin eugenol ester,AEE)，化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-2'-甲氧基-4'-(2'-烯丙基)苯酯，是在前药原理的基础上，通过对阿司匹林和丁香酚进行酯化反应生成的一种新型药用化合物。AEE屏蔽了阿司匹林的羧基和丁香酚的酚羟基，因此降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用，同时也降低了丁香酚的刺激性、克服了其易氧化、不稳定的问题。药理学研究显示，AEE具有解热、镇痛、抗炎、抗氧化、降低血脂、抗血栓等药理活性。毒理学研究表明，小鼠口服阿司匹林丁香酚酯的LD₅₀为10.39g/kg，为实际无毒，LD₅₀是阿司匹林的0.02倍，丁香酚的0.27倍。长期毒性试验显示，AEE对实验动物的血液指标、血生化指标、体重、器官等无显著影响。

药物的代谢产物是指药物在体内通过各种代谢途径转化为其他物质，进而通过尿液、粪便、汗液等排出体外。体内药物代谢主要的途径是I相代谢和II相代谢。I相代谢是指药物在肝脏内发生氧化、水解等反应，变成其他极性较大的物质，易于排出体外。II相代谢则是指药物在体内发生结合反应，生产各种极性较大的结合代谢产物，从而排出体外。药物的代谢产物与原型药物相比，一般其药理活性下降，毒性降低。但也有药物代谢产物活性与原型药物相当或者强于原型药物的情况，甚至某些代谢产物具有更强毒性作用情形。因此，对药物的代谢产物进行研究，阐明其代谢规律是创新药物研究的重要方面。

AEE与其前药阿司匹林及丁香酚相比，具有明显优势。AEE口服后在胃肠道被迅速水解，生成其活性代谢物阿司匹林及丁香酚，阿司匹林则进一步水解为水杨酸。两种原药协同发挥作用，因而具有更好的药理作用。水杨酸及丁香酚进入体内后经过II相代谢和I相代谢，从粪便中排出体外。研究发现，丁香酚发生II相代谢产生的代谢物丁香酚硫酸结合物及丁香酚葡萄糖醛酸结合物在血浆中可通过液质联用(LC-MS)技术被检测到。对其代谢产物进行制备，测定其在体内的含量，开展其体内外药理活性研究，对于明确AEE的药理作用，阐明其代谢规律，确定其残留标识物等研究内容十分必要。

发明内容

基于上述，本发明的目的在于提供了两种AEE代谢产物丁香酚硫酸结合物及丁香酚葡糖醛酸结合物，并提供了制备方法。

本发明的第一个目的是提供阿司匹林丁香酚酯两种代谢产物，结构式分别为：

本发明的第二个目的是提供阿司匹林丁香酚酯代谢产物丁香酚葡萄糖醛酸结合物的制备方法，将丁香酚与2,3,4-O-三乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯发生取代反应，然后在碱性条件下脱去乙酰基制得。

作为优选，丁香酚与2,3,4-O-三乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯发生取代反应时，催化剂为三氟化硼乙醚溶液。

作为优选，所述丁香酚与2,3,4-O-三乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯发生取代反应包括以下步骤：将丁香酚溶于干燥的二氯甲烷中，在冰盐浴搅拌条件下加入2,3,4-O-三乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯，滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕反应体系逐渐回升至室温，搅拌反应6-7h后滴加三乙胺淬灭。

作为优选，滴加三乙胺淬灭后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化。