[发明专利]一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法

说明书

本发明公开了一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，包括：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，加入催化剂，通入氮气或氩气保护，经回流反应得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品；纯制步骤：将粗品进行萃取、上柱、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，浓缩、真空干燥，得到纯制品；穿琥宁或炎琥宁的制备步骤：以有机溶剂将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品溶解成溶液；在溶液中滴加钾的碱性化合物溶液进行反应，生成穿琥宁，或，在溶液中滴加钾的碱性化合物溶液和钠的碱性化合物溶液进行反应，生成炎琥宁；结合试剂及工艺的改进，大大提高生成穿琥宁或炎琥宁的纯度，工艺及产品的安全性提升。

技术领域

本发明涉及一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

穿琥宁，是14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐；广泛用于治疗病毒性肺炎、流感病毒引起的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿支气管肺炎，特别对病毒性和细菌性上呼吸道感染及痢疾十分有效，对婴幼儿肺炎效果尤佳，是目前较为理想的重要抗生素。

炎琥宁，是14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，炎琥宁由于其抗病毒、清热消炎疗效显著，目前已成为市场上清热注射用药的主要品种之一。

现有的制备穿琥宁或炎琥宁的主要工艺主要有：

合成工艺一：CN102584752B“一种炎琥宁原料药制备方法”中，在惰性气体保护下，催化剂作用下，穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐50-100℃加热反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在混合溶剂中与KHCO₃或K₂CO₃和NaHCO₃或Na₂CO₃的混合水溶液于40-60℃温度下反应，经后处理得到炎琥宁。

合成工艺二：CN103360350B“一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法”中，在氮气保护下，用穿心莲内酯和琥珀酸酐为起始物料，吡啶为溶剂，以无水亚硫酸钠为抗氧化剂，程序升温，反应完毕，降温，采用非极性溶剂-弱酸水合物去除吡啶，浓缩、脱色；然后以丙酮-水为溶剂，在氮气保护下进行成盐反应，加入丙酮-水中进行析晶，氮气保护下抽滤。

合成工艺三：CN100465171C“炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法中”，惰性气体保护下，穿心莲内酯在吡啶中与琥铂酸酐在50-90℃下反应，然后升温回流，经后处理得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，穿心莲内酯二琥铂酸半酯在水中与氢氧化钾或碳酸氢钾或碳酸钾反应形成穿心莲内酯二琥铂酸半酯单钾盐，然后用氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠调节pH至7-8，经后处理的炎琥宁。

合成工艺四：CN102617527A“穿琥宁或炎琥宁的制备方法”中，以穿心莲内酯为原料，在特定的非吡啶溶剂(乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丁酮、丙腈)中，催化剂的作用和无水亚硫酸钠的保护下，与琥铂酸酐加热回流反应制得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，然后在甲醇、乙醇或水溶剂中，将纯化后的穿心莲内酯二琥铂酸半酯与碱性钾盐和碱性钠盐反应制备穿琥宁或炎琥宁。

合成工艺五：CN102863408B“一种炎琥宁的制备方法”中，在惰性气体的保护下，以穿心莲内酯和琥铂酸酐为原料，在非质子性溶剂(卤代烃类、酯类、醚类、酮类、腈类等)中，以脂肪族小分子胺为催化剂，在30-90℃下，反应制得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，然后与钾的碱性化合物和钠的碱性化合物反应成盐制得炎琥宁。