[发明专利]具有吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了具有吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法，具体涉及一种结构新颖的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂及其在制药中的用途，属于化合物药物领域，本发明化合物如式Ⅰ所示，该化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,为预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等疾病提供了一种潜在的药物。

技术领域

本发明属于化合物药物领域，涉及一种具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法，具体涉及一种结构新颖的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂及其在制药中的用途。

背景技术

肿瘤与宿主免疫系统之间的相互作用复杂而多变。许多科学家们正试图阐明两者之间的相互作用机制，希望借此改善肿瘤治疗现状。与此同时，肿瘤免疫疗法成为制药工业的热门研究领域。作为众多肿瘤免疫周期调节因子中的一员，吲哚胺-2,3-双加氧 1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO-1)因其在多种肿瘤组织中高表达的生理特性而备受关注。

吲哚胺-2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxy-genase1，IDO-1)是机体内天然存在的免疫调节酶，与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶2(Indoleamine 2,3-dioxygenase2，IDO-2)、色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase，TDO)共同组成IDO家族。

IDO1(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)催化细胞内色氨酸反应生成犬尿氨酸。色氨酸是人体必需的一种氨基酸。从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质以及神经递质5- 羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)进行代谢。色氨酸2,3- 双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygnease，TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO1)以及吲哚胺2,3-双加氧酶2(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO2) 是参与这种代谢途径的关键酶，催化色氨酸反应生成N-甲酰犬尿氨酸，水平降低及一系列代谢物的产生。在多数组织中，IDO1处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中IDO1 则呈持续表达状态，结果导致色氨酸在抗原递呈细胞及多种肿瘤组织中，IDO1表达水平异常升高，肿瘤细胞可能借助IDO1而免于被免疫系统清除，产生免疫耐受。

目前，已经有很多IDO1抑制剂的相关报道，其中部分IDO1抑制剂具有较好的 IDO1选择性及抑制活性，少数已经进入了临床阶段。这些IDO1抑制剂在产生疗效的同时，也导致了一些不良反应的发生。由上可知，IDO1参与色氨酸的犬尿氨酸代谢途径，在肿瘤的免疫耐受中起着重要的作用，IDO1活性的抑制对肿瘤疾病的治疗有着显著的促进作用，其作为药物靶标具有良好的应用开发潜力。开发作用于IDO的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的IDO抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

式中，

R¹选自n₁个R²⁰取代的C₁～C₄烷基、C₂～C₄烯基、C₂～C₄炔基或苯基；