[发明专利]4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法。所述4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法包括的步骤有：将2‑氨基吡啶、哌嗪‑1‑甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。本发明4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法一步合成4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，一方面有效缩短了所述4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成路径，有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的得率；另一方面只用到了光催化剂和氧化剂，使得本发明制备方法安全环保，成本低。

技术领域

本发明属于有机药物化学技术领域，具体的说是涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

2015年2月3日FDA加速批准了帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。每个用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破，完全可以取代来曲唑的临床用药。乳腺癌市场每年可以达到上百亿美元。鉴于帕博西尼良好的疗效，多个分析师均预测可以每年销售额达到30亿美元以上。因此帕博西尼需要工业化的生产。

4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯是合成帕博西尼的重要中间体。传统合成4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的方法存在成本较高且污染严重、低原子经济等的不足，为了克服传统合成方法的不足，目前提出了一种光催化来合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，具体的化学反应式如下：

因此，目前的所述光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法是经过两步线性反应，第一步是金属催化的偶联反应，第二步是钯碳催化的氢化过程。在所述光催化合成过程中用到了重金属，并使用了存在危险生产因素的氢气。因此，目前光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法存在合成路线相对较长，副产物相对较多，从而导致目标产物得率低，综合收率不到81.8％，成本相对较高，而且对环境和健康存在一定的危害性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以解决现有光催化合成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法存在合成路线长，目标产物得率低，对环境和健康存在一定的危害性的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法包括如下步骤：

将2-氨基吡啶、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、吖啶盐光催化剂加入溶剂中，并在氧化剂存在的条件下进行光照反应，生成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

与现有技术相比，本发明4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法采用吖啶盐作为光催化剂，在氧化剂存在的条件下，使得2-氨基吡啶与哌嗪-1-甲酸叔丁基酯一步合成所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，一方面有效缩短了所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成路径，有效降低了副产物的生成，提高了目标产物的得率；另一方面只用到了光催化剂和氧化剂，避免了对重金属和氢气环境的使用，从而有效保证了本发明制备方法安全环保，成本低。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。