[发明专利]氘代阿立哌唑及其制备方法和用途

说明书

本发明属于有机和药物合成领域，公开一种氘代d₈阿立哌唑及其制备方法和应用，该方法以1，4‑二氯丁烷‑d₈为原料，经四步反应合成得到氘代标记d8‑阿立哌唑；本发明所提供的制备方法，整个工艺设计合理，可操作性强，操作简单，氘代试剂成本低，产物容易分离纯化，所得目标产物化学性质稳定，同位素丰度高，收率高，纯度可达100％。本发明制备方法可用于生产分析检测氘代阿立哌唑时使用的氘代内标物，可为阿立哌唑代谢机理研究提供试样品，从而更加准确和方便地了解阿立哌唑在人体内的代谢过程和作用机制；可制备药物组合物，用于多巴胺系统稳定剂—治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍等，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代阿立哌唑及其制备方法和用途。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)，商品名为安律凡，化学名称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，系喹啉酮类衍生物。由日本大冢(Otsuka)公司 1988年发明，后与美国百时美一施贵宝公司联合开发，于2002年11月l5日经美国FICA批准获得上市，临床主治各种急、慢性精神分裂症和情感障碍。氘代阿立哌唑是首个也是唯一获美国FICA批准的多巴胺系统稳定剂(DSS)。与其他抗精神病药物拮抗多巴胺受体不同，它不但能部分激动多巴胺D2受体，使多巴胺信号达到稳定正常水平；而且也是5-HT1A受体的部分激动剂，是5-HT2A受体的拮抗剂。由于其先进独特的作用机制，进而带来临床上的诸多优势:如极少产生EPS，不增加血浆催乳素水平，嗜睡和体质量影响很小等。在化学结构式和药理作用机制上，均不同于其他抗精神病药，是继第1 代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。国外临床试验表明，本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。

目前，文献报道的氘代d₈氘代阿立哌唑的制备方法非常少，且没有进行过工艺优化，反应使用的原料为1，4-溴氘代丁烷，1，4-溴氘代丁烷参与卤代反应活性较强，容易同时与两分子的原料(I)反应生成副产中间体；在制备重要中间体(II)时，需要过量2.0当量以上的1，4-溴氘代丁烷参与反应才可以得到较高产率的中间体(II)，1，4-溴氘代丁烷价格昂贵，反应原料浪费严重，成本过高，严重限制了氘代d₈氘代阿立哌唑的广泛使用。

因此，亟需开发一种操作简单和或原料成本相对低廉的制备氘代d₈氘代阿立哌唑的方法。