[发明专利]靶向肿瘤低氧的偶氮芳香氮氧化物-氯乙基亚硝基脲偶联分子及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种靶向肿瘤低氧的偶氮芳香氮氧化物‑氯乙基亚硝基脲偶联分子及其制备方法和应用，该偶联分子的结构如通式(I)所示：其中R为OH，NH₂，N(CH₃)₂，NHCH₃，N(CH₂CH₃)₂，NHCH₂CH₃中的一种；R₁为H，CH₃，OCH₃，NO₂，Cl，Br中的一种；n为2‑6的整数。本发明提供的偶氮芳香氮氧化物‑氯乙基亚硝基脲偶联分子能够靶向性的在低氧区域发挥细胞毒性作用和AGT抑制剂的作用，抑制肿瘤细胞的生长，具有低氧靶向性、抗肿瘤、抗耐药性、抗血管生成的特点。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物合成技术领域，尤其涉及一种靶向肿瘤低氧的偶氮芳香氮氧化物-氯乙基亚硝基脲偶联分子及其制备方法和应用。

背景技术

氯乙基亚硝基脲(CENUs)是一类重要的双官能团抗肿瘤烷化剂，在临床上常应用于脑瘤、骨髓瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤和白血病的治疗。由于CENUs易于穿越血脑屏障，在脑脊髓液中的浓度可达到血浆浓度的30～35％，因此尤其对脑瘤具有良好的疗效。CENUs发挥抗癌作用主要是通过导致肿瘤细胞DNA发生股间交联。研究表明，CENUs能够在生理条件下分解，产生的氯乙基碳正离子与DNA鸟嘌呤O⁶位发生烷化反应生成O⁶-氯乙基鸟嘌呤，再经过N1,O⁶-桥亚乙基鸟嘌呤中间体进一步与互补的胞嘧啶发生反应，最终在鸟嘌呤N1位和胞嘧啶的N3位之间产生G-C交联，即形成DNA股间交联。这种DNA股间交联阻碍了肿瘤细胞中DNA的复制和转录过程，导致有丝分裂不能正常进行或使得DNA双链发生断裂，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

然而，O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)介导的CENUs耐药性严重阻碍了该类药物的进一步开发。AGT是一种普遍存在于细胞中的DNA修复蛋白，它可将DNA鸟嘌呤O⁶位上的甲基、氯乙基和苄基等烷基基团转移至自身第145位半胱氨酸残基上，从而修复DNA的烷化损伤。研究表明，AGT通过修复CENUs导致的O⁶-氯乙基乙基鸟嘌呤和N1,O⁶-桥亚乙基鸟嘌呤，从而阻断这两种烷化产物进一步与胞嘧啶反应形成DNA股间交联，使得CENUs不能发挥DNA股间交联作用，导致肿瘤细胞对CENUs产生耐药性，最终导致CENUs不能有效抑制肿瘤细胞。因此，为了阻断AGT介导的耐药性、提高CENUs的化疗效果，设计开发具有高活性的AGT抑制剂并将其与烷化剂联合用药，是提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性从而保证化疗效果的重要途径。

O⁶-苄基鸟嘌呤(O⁶-BG)和Lomeguatrib(PaTrin-2)均能够有效抑制AGT活性，二者均可作为AGT的假底物与肿瘤细胞中的AGT发生作用，阻断AGT对CENUs导致的O⁶-烷基鸟嘌呤的修复作用，从而提高肿瘤细胞对CENUs的敏感性，最终消除或降低CENUs的耐药性。然而，现有的AGT抑制剂不具有肿瘤靶向性，这使其在抑制肿瘤细胞AGT活性的同时也抑制了正常细胞中AGT的活性，引起CENUs的毒副作用显著增强。因此，设计具有肿瘤靶向性的新型CENUs或AGT抑制剂是解决上述问题的关键所在。