[发明专利]一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物及其合成和应用

说明书

本发明公开了一种含有N‑芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构式如下：药理学研究表明，本发明的化合物具有抑制环氧合酶2的活性，对于因炎症介质引起的环氧合酶2的的生成具有强效抑制作用。因而可以其作为活性物质，制备的抗炎药物可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛等各种炎症和发热等疾病和症状。

技术领域

本发明涉及一种吡唑化合物，尤其涉及一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物及其合成方法；本发明同时还涉及该吡唑化合物在制备抑制COX-2相关疾病的药物中的应用，属于化学合成技术领域及生物医药领域。

背景技术

非甾体类抗炎药可以抑制催化花生四烯酸生成前列腺素G和H的环氧合酶活性，因此具有解热、抗炎、止痛的作用。迄今研究发现环氧合酶同工酶有两种亚型：环氧合酶1和环氧合酶2，也叫COX-1和COX-2。COX-1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化生成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏的正常功能。COX-2是一种诱导酶，在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无，但在炎症细胞质，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高10-80倍，可催化产生前列腺素引起炎症反应和组织损伤。鉴于解热、镇痛和抗炎药物治疗作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多数为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，如胃肠道反应，肾功能损害，消化道出血等。为此，近年来选择性的COX-2抑制药相继出现。

塞来昔布作为第一个昔布类药物于1999年上市，成为重磅炸弹式的原创药物，它可以选择性的抑制COX-2起到解热、镇痛和抗炎作用，在治疗计量时对人体内COX-1无明显的影响。临床上常用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。虽然其胃肠道不良反应和消化道不良反应发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低，但因为塞来昔布是磺胺类药物，因此对磺胺类过敏的患者不能使用，这就大大降低了他的受众群体。在对此类药物的深入研究中，以吲哚镁锌为先导化合物开发出了具有较强COX-2抑制活性的吲哚类化合物，例如L-748780和L-761066，其分子中没有磺胺基，对COX-2有不同程度的选择性抑制作用，而且其不良反应大大减少。这就说明在此类药物中磺胺基并不是必须基团。在现有文献中尚未见到塞来昔布中的磺胺基被其他基团代替的报道，以及它用于抑制COX-2的抗炎化合物的用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物；

本发明的另一目的在于提供一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成方法；

本发明的再一目的在于，提供上述含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物在抑制COX-2相关疾病的药物中的用途。

一、含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物

本发明含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构是如下式所示：

R₁为氢、C1-C6烷基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-卤素、3-卤素、4-卤素、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；

R₂为氢、2-卤素、3-卤素、4-卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；

R₃选自氢、1个或多个卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基。

二、含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成

本发明含有吡唑N-芳基磺酸酯化合物的合成方法，包括以下步骤：