[发明专利]一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇-连接子-药物结合物

说明书

本发明公开了一种连接子化合物、聚乙二醇‑连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇‑连接子‑药物结合物。所述的连接子化合物及其与聚乙二醇的结合物及其衍生物，可用于修饰药物，且修饰反应简单，容易进行，反应产率较高，修饰药物的适用范围较宽。修饰后的药物在体内从结合物链上逐渐降解，可在病灶(例如患癌)部位停留更长时间，达到缓释和控释的目的，可降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物、聚乙二醇-连接子-药物结合物及其药物组合物和应用。

背景技术

目前，在临床上，很多药物由于不适宜口服等原因(如多肽、蛋白类药物口服给药时，进入消化道后，会受各种蛋白酶、肽酶等水解环境破坏，药效降低甚至丧失，如某些药物对胃部有刺激性或不耐酸，易被胃酸破坏)，其主要给药途径为注射给药，直接注入人体组织或血管，不经过消化系统和肝脏，不会受到消化液的破坏和食物的影响，药物吸收快，血药浓度升高迅速，给药剂量精确，但在临床应用中，由于注射给药后药物常常会迅速分布全身，对病灶部位如肿瘤组织的靶向性较差，生物利用度不高，药效相对不高，且不良反应出现迅速，应对处理相对困难，另外，常常需要多次给药，且给药时需严格遵守无菌操作原则，需专业人士如医生和护士来操作，不利于病人的依从性，因此药物的临床应用常常遭遇瓶颈。

现有技术中科研人员常利用水溶性聚合物如聚乙二醇修饰连接药物，来延长药物的生理半衰期，降低药物的免疫原性和毒性，但药物在体内的释放和药效有时并不理想。实验中发现通过连接子(linker)将水溶性聚合物和药物连接形成聚合物-药物结合物，药物从结合物链上的降解，可以达到缓释和控释的目的，药物在病灶(例如患癌)部位停留更长时间，可降低给药频率，减少患者用药不便。如专利文献CN200680029849.5公开了一种轭合物，其中包括含有可电离氢原子的芳香族部分如芴、间隔部分和水溶性聚合物。

本申请的发明人经过大量的试验和研究，得到一种连接子化合物及其与聚乙二醇的结合物及其衍生物，其用于修饰药物时，修饰反应简单，易进行，反应产率较高，修饰药物的适用范围较宽，且修饰后的药物在体内释放速度和药效理想，可降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种连接子化合物。

本发明的另一个目的是提供一种亲水聚合物(如聚乙二醇)与上述连接子的结合物及其衍生物。

本发明的另一个目的是提供一种聚乙二醇-连接子-药物的结合物。

本发明的另一个目的是提供包含上述结合物及其与药学上可接受的载体或添加剂的药物组合物。

本发明的还一个目的是提供一种上述结合物、药物组合物在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的应用。

本发明一方面提供一种连接子化合物L，其具有通式Ⅰ-1、Ⅰ-2或Ⅰ-3的结构：

其中，l为1-5的整数，

Z选自：-H、羟基保护基团，

A选自：氨基酸残基、多肽残基、-(CH₂)_i-、-NHCO(CH₂)_i-、-CONH(CH₂)_i-、-(CH₂)_iNH-和-CO(CR₁₅R₁₆)_iNH-中的一种或多种的组合，i为0-6的整数，

所述氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，