[发明专利]高纯度依度沙班中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶水解拆分得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是依度沙班中间体的制备方法。

背景技术

依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。

其中，式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：

CN106316889A公开了式6化合物的合成方法，路线如下：

在这条路线中，原料手性的(S)-环己烯-1-甲酸价格昂贵，使得式6化合物的生产成本大大增加，不适合工业化生产。

CN201510719370.5以及US 7342014 B2虽然没有直接公开式6化合物的合成方法，但是其制备的产物，经过简单的水解即可得到式6化合物，具体路线如下：

上述方法同样是以价格昂贵的手性烯酸为原料，并且在美国专利公开的反应方法中还需要用到剧毒危险的叠氮化钠，具有安全隐患，不利于工业化生产。

因此，现在急需一种经济、安全、易于生产工艺放大的可行的高纯度依度沙班中间体的制备方法。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种新型的高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸(Ⅵ)的制备方法，包括以下步骤：

其中，R表示C₁～C₆的烷基，PG表示氨基保护基；

(1)将式Ⅳ所示化合物溶解与氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；

(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在含水溶剂中，加入蛋白酶，在10℃～60℃下反应至产物(Ⅵ)的ee值99％，分离纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物。

进一步地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

进一步地，步骤(2)中，所述蛋白酶选自碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、重组胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶或中性蛋白酶；优选碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶或木瓜蛋白酶中的一种或多种。

进一步地，步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为100:1-1:1，优选80:1-40:1。

进一步地，步骤(2)中，所述含水溶剂选自磷酸盐缓冲液与有机溶剂组成的混合溶剂。

进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的一种或几种。

进一步地，所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.0～9.0，优选的pH范围是为7.2～8.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10，优选1:2～1:4。