[发明专利]高纯度依度沙班中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201810183369.9 | 申请日： | 2018-03-06 |
| 公开（公告）号： | CN108486197B | 公开（公告）日： | 2021-10-22 |
| 发明（设计）人： | 孙大召;颜林;刘兴新;郭鹏 | 申请（专利权）人： | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C12P21/06 | 分类号： | C12P21/06 |
| 代理公司： | 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 李高峡;张娟 |
| 地址： | 611130 四川省成都市*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 纯度 依度沙班 中间体 制备 方法 | ||
1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，R表示甲基、乙基，PG表示氨基保护基；
(1)将式Ⅳ所示化合物溶解与氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在含水溶剂中，加入蛋白酶，在10℃～60℃下反应至产物(Ⅵ)的ee值99％，分离纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物；所述蛋白酶选自碱性蛋白酶、胰蛋白酶或木瓜蛋白酶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为100:1-1:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为80:1-40:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述含水溶剂选自磷酸盐缓冲液与有机溶剂组成的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的一种或几种。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.0～9.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.2～8.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:2～1:4。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与含水溶剂的质量体积比为1:5～1:25。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与含水溶剂的质量体积比为1:10～1:15。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应温度为30℃～50℃；所述反应的时间为4～96小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的时间为12～48小时。
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