[发明专利]一种鼻腔吸收促进剂及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物作为鼻腔吸收促进剂的应用。该吸收促进剂具有良好的促进小分子药物和生物大分子的鼻腔吸收的作用，并且具有较好的安全性。所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物在鼻腔给药制剂中的使用浓度为0.1‑1.0％。所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物通过如下方法制备：1)由疏水性甘油酯的未被烷基取代的羟基与琥珀酸酐酯化反应制备琥珀酰化的疏水性甘油酯。2)在EDC·HCl和NHS的催化作用下，琥珀酰化的疏水性甘油酯的羧基与壳聚糖的伯氨基发生酰胺反应制得疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种鼻腔吸收促进剂，具体涉及一种疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物及其作为鼻腔吸收促进剂的应用。该吸收促进剂具有良好的促进小分子药物和生物大分子的鼻腔吸收的作用，并且具有较好的安全性。

背景技术

鼻腔具有粘膜面积大，血管丰富，上皮细胞对药物渗透作用强，酶活性小等特点，另外，药物经过鼻粘膜上皮中毛细血管和淋巴毛细血管吸收进入全身循环时，可以避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，鼻腔给药方式可提高药物的生物利用度，起效速度。因此，鼻腔给药系统不仅适用于局部给药还适用于小分子药物和生物大分子药物的全身给药。此外，由于由鼻腔向脑部直接转运的路径如嗅神经通路和三叉神经通路的存在，鼻腔被认为是可以绕过血脑屏障实现药物脑靶向的很有潜力的给药途径。同时，疫苗经鼻腔给药后，在低剂量下可以同时诱导体液和细胞免疫，具有良好的应用前景。

然而，在鼻腔药物递送系统中，粘液清除作用使药物在鼻腔的滞留时间较短，一些药物特别是生物药剂学分类系统三类(高溶解性–低渗透性)、四类(低溶解性–低渗透性)的小分子药物及分子量大的生物大分子存在跨膜吸收差的问题，致使药物在鼻腔吸收效果并不理想，因此，提高制剂的粘膜粘附性和促进药物跨膜转运是提高药物鼻腔吸收的解决思路。

壳聚糖是甲壳素脱乙酰基后获得的碱性多糖，生物相容性好，可以打开细胞膜间的紧密连接，是常用的安全的鼻腔吸收促进剂。但是，其自身的吸收促进效果有限，有时并不能满足治疗的需要，可以对壳聚糖的游离氨基进行其结构修饰来改善其吸收促进作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种使用安全、适应性广、能够促进小分子药物和生物大分子的鼻腔吸收的吸收促进剂。将其应用于鼻粘膜给药系统，从而提高药物在鼻腔的吸收量。

本发明涉及的鼻粘膜吸收促进剂为疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物。

所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物的结构为以下结构的一种或几种,其结构优选为(a)和(b)。

其中，m＝5-45，n＝5-30。

所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物的结构中,R、R’为饱和或不饱和的碳链(R＝R’或R≠R’)，其碳链中总碳数的范围为6-22。

所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物包括不同分子量(Mw)、不同疏水性甘油酯取代度的壳聚糖。

所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物的分子量为20-400kDa,优选20-250kDa。

所述的疏水性甘油酯修饰的壳聚糖衍生物的疏水性甘油酯在壳聚糖氨基上的取代度(DS)为5％-30％，优选取代度范围为10％-30％。