[发明专利]托吡酯组合物

说明书

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品，具体涉及含有托吡酯的组合物及其制备方法。本发明的托吡酯组合物，包括托吡酯和碱性稳定剂，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值为7.0~10，碱性稳定剂可溶于水或其与硫酸反应生成的硫酸盐可溶于水。本发明的组合物可以提高托吡酯的稳定性，可以耐受更高水分，使得组合物的包装材料可选范围扩大；也不影响组合物制备片剂的硬度。

技术领域

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品，还涉及含有有机有效成分的医药配制品，该有机有效成分用于治疗心血管疾病。更具体涉及含有托吡酯的组合物及其制备方法。

背景技术

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。

托吡酯（topiramate）化学名为：2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸，分子式C₁₂H₂₁NO₈S，结构式如下

Janssen公司研制的托吡酯片已由西安杨森于2005年开始在中国地产化，商品名为：妥泰（Topamax），规格25mg和100mg。原研的托吡酯（Topamax）制剂包括托吡酯片、托吡酯胶囊、托吡酯分散胶囊（sprinkle capsule），其中托吡酯片含有的辅料包括乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠等；托吡酯分散胶囊其实采用空白丸芯（蔗糖、淀粉）上药，然后再包裹醋酸纤维素衣膜，服用时将药物颗粒分散在食物或饮料中，避免略带苦味的药物快速释放影响儿童服药，对儿童有较好的顺应性。同时外包衣膜对药物稳定性也有保护作用。

然而由于各种原因，即使专利过期多年，十余年来尚无仿制药上市。

但是托吡酯对湿热不稳定，会发生降解。托吡酯片剂的降解容易通过物理外观的变化（片剂颜色变为棕色、黑点或黑色）和通过形成的杂质氨基磺酸盐、硫酸盐来检测，所述硫酸盐可以通过本领域普通技术人员已知的标准技术容易地检测到（李继, 李霞, 罗晶,等. 离子色谱法测定托吡酯原药中氨基磺酸盐和硫酸盐[J]. 中国医药工业杂志, 2015,46(2):197-199.）。另外的指标如有关物质（主要为杂质A,2,3,4,5-双-O-（1-甲基亚乙基）-β-D-吡喃果糖）参考托吡酯片国家药品标准（WS1-(X-070)-2006Z）测定。

为了保持片剂质量，因此托吡酯片剂（西安杨森）已经被包装到含有干燥剂的高密度聚乙烯（HDPE）瓶和包含干燥剂的泡罩包装中。经过一段时间的稳定性测试表明，这种包装中的片剂已经在各种温度，湿度和光照条件下保存。然而，泡罩包装比目前销售的包装中使用的HDPE瓶具有优势，其重量轻，储存更方便，快速取用，取用不影响其他未取用片剂，因此是托吡酯片剂的优选包装形式。

普通的泡罩包装为铝-塑包装，鱼泡眼采用聚氯乙烯（PVC）材料，其对水汽具有一定渗透性，不能充分保护对水分敏感的片剂。因此制造商和包装者通过提供除了片剂腔以外的其他材料（例如干燥剂）的空腔来提高泡罩包装的稳定性能。例如，EP0466068A描述了一种泡罩包装，其中每个药片腔与一个干燥剂腔连接。类似地，FR 2593152A描述了一种泡罩包装，其中多个片剂腔室与一个干燥剂腔室连接。加入干燥剂会增加成本，有可能造成干燥剂误服的安全事件。