[发明专利]吲哚-1-碳酸酯类化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及如通式(Ⅰ)所示的一类吲哚‑1‑碳酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、氘代化合物或溶剂合物，及其制备方法和在制备用于选择性抑制活性EGFR抗性突变T790M和激活性突变的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一类吲哚-1-碳酸酯类化合物及其制备方法，以及其在制备作为抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(Epidermal GrowthFactorReceptor，EGFR)又称ErbB1或HER1，是ErbB受体家族的重要成员，其与内源性配体如表皮生长因子(Epidermal GrowthFactor，EGF)结合后，发生同源二聚或与ErbB家族其它成员(如HER2，HER3，HER4)发生异源二聚，通过胞内端关键酪氨基酸残基的磷酸化，激活下游通路，调控细胞的增殖和生存。

流行病学发现，EGFR的过度表达或过度激活与许多肿瘤的发生发展具有密切的关系，如40-80％的非小细胞肺癌(NSCLC)发生EGFR过度表达(Fujino,S.；Enokibori,T.；Tezuka,N.；Asada,Y.；Inoue,S.；Kato,H.；Mori,A.A comparison of epidermal growthfactor receptor levels and otherprognostic parameters in non-small celllungcancer.Eur.J.Cancer1996,32,2070–2074.)；直肠癌中有50％发生EGFR基因3-5倍的扩增(Cappuzzo,F.；Finocchiaro,G.；Rossi,E.；P.A.；Carnaghi,C.；Calandri,C.；Bencardino,K.；Ligorio,C.；Ciardiello,F.；Pressiani,T.；et al.EGFR FISH assaypredicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectalcancerpatients.Ann.Oncol.2008,19,717–723.)；在胶质细胞癌和头颈癌中也具有显著的过度表达或激活现象。所以EGFR是重要的肿瘤治疗靶标之一。肺癌死亡是恶性肿瘤中的第一杀手，在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病数高达70万，伴有EGFR激活性突变的比例高达40-60％，即中国对EGFR第三代抑制剂具有更大的需求。因此，开发高活性、高选择性和安全性的第三代EGFR抑制剂具有重要的意义。

目前选择性靶向EGFR批准上市的药物有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)和奥希替尼(Osimertinib)，其中吉非替尼和厄洛替尼为第一代EGFR抑制剂，为非共价结合抑制剂；阿法替尼和Dacomitinib为第二代EGFR共价结合抑制剂；而奥希替尼对EGFR抗性突变T790M和激活性突变(L858R、delE746-A750或Exon19缺失)活性较高，并显著优于EGFR野生型(EGFRWT)的活性，减少了一代和二代抑制剂强烈抑制EGFRWT后带来的皮肤和胃肠道毒性，是第三代抑制剂。奥希替尼在临床取得了巨大的成功，其客观缓解率为61％，给药后肿瘤控制率高达91％。其重要的代谢产物AZ5104活性更佳(近10倍的差异)，对EGFRWT和突变也具有10倍以上显著选择性差异，但其本身具有较差的口服暴露量。

为更好的提高第三代EGFR抑制剂的成药性及可能在人体中起到更好的治疗效果，本专利设计合成在AZD9291及相关化合物的基础上，在吲哚的氮上创新性地引入碳酸酯结构，在药物的研究中极为少见(仅THOMSON REUTERS CORTELLISTM检索仅获得2个含有吲哚-1-碳酸酯的化合物，用于治疗晚期黑色素瘤，搜索时间是2017年11月)。

发明内容

本发明的目的在于提供一类吲哚-1-碳酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、氘代化合物或溶剂合物。