[发明专利]长效干扰素α缀合物的液体制剂

说明书

本申请涉及长效干扰素α缀合物的液体制剂。公开的是一种液体制剂，其中具有改善的体内持续时间和稳定性的长效INFα缀合物可长时间稳定储存。所述液体制剂包含稳定剂，所述稳定剂包含缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等张剂。由于不含人血清白蛋白和其他对身体有害的潜在因子，所以所述液体制剂没有病毒感染的问题，并且确保长效INFα缀合物优异的储存稳定性。

本申请是申请日为2011年10月26日、申请号为“201180056378.8”、发明名称为“长效干扰素α缀合物的液体制剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/KR2011/008038的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及长效干扰素α缀合物的液体制剂，其包含药用有效量的干扰素α缀合物和不含白蛋白的稳定剂，所述稳定剂包含缓冲剂、糖醇、非离子型表面活性剂和等张剂。

背景技术

在1957年，Isaacs和Lindenmann注意到当小鸡感染甲型流感病毒时干扰所述病毒的因子，发现了干扰素(Isaacs，K.和Lindenmann，J.，Proc.R.Soc.Lond.，B147，258-267(1957))。人干扰素是被称为细胞因子的蛋白质，其允许细胞之间的通讯从而可引发消灭病原体(如病毒)之免疫系统的保护性防御。根据释放所述干扰素的细胞类型，干扰素可被分类为干扰素α、干扰素β和干扰素γ(Kirchner，H.等，Tex.Rep.Biol.Med.，41，89-93(1981)：Stanton，G.J.等，Tex.Rep.Biol.Med.，41，84-88(1981))。即，干扰素α由B淋巴细胞释放，干扰素β由裸淋巴细胞(null lymphocyte)和巨噬细胞释放，而干扰素γ由T淋巴细胞在巨噬细胞帮助下释放。

报道称干扰素表现出抗病毒活性、抗癌活性、激活NK(自然杀伤)细胞和对髓细胞生长的协同抑制作用(Klimpel等，J.Immunol.，129，76-78(1982)；Fleischmann，W.R.等，J.Natl.Cancer Inst.，65，863-966(1980)；Weigent.等，Infec.Immun.，40，35-38(1980))。从那时起，大量研究发现除表现出抗病毒作用之外，干扰素还在细胞内基因的表达、结构和功能中充当调节因子，尤其是直接的抗增殖作用。此外，干扰素的一个功能是对抗由感染和多种肿瘤引起的多种疾病。

在暴露于分裂素、病毒或肿瘤细胞之后白细胞中产生干扰素α。迄今为止，已发现干扰素α的至少20种基因的多基因家族并且已知其编码大多数由165或166个氨基酸组成的多肽。

临床测试已证明重组人干扰素α在治疗多种实体瘤方面有效。特别地，已知干扰素α对膀胱癌、肾癌和AIDS相关卡波西式肉瘤(AIDS-associated kaposi's sarcoma)具有有效的治疗作用(Torti，F.M.，J.Clin.Oncol.，6，476-483(1988)；Vugrin，D.等，CancerTreat.Rep.，69，817-820(1985)；Rios，A.等，J.Clin.Oncol.，3，506-512(1985))。此外，最近的报道提到，干扰素α在治疗上适用于治疗丙型肝炎(Davis，G.G.等，N.Engl.J.Med.，321，1501-1506(1989))。基于这些新发现，干扰素α的治疗领域变得更广。

多肽(例如干扰素α)因其低稳定性而倾向于容易变性、被血液中的蛋白水解酶降解并且易于通过肾或肝。因此，需要频繁地向患者施用蛋白质药物(包含作为药物有效组分的多肽)以维持期望的血液水平浓度和效价。但是，蛋这种白质药物的频繁施用(大多数为注射形式)造成患者疼痛。

为了解决这些问题，进行了许多努力来改善蛋白质药物的血清稳定性并使血液中的药物在较长的时间内维持在高水平，从而使药物的药效最大化。为了在长效制剂中使用，必须将蛋白质药物配制成高稳定性的并且其效价维持在足够高的水平而不引起患者免疫应答。