[发明专利]2-氯-7;8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法在审
申请号: | 201810168811.0 | 申请日: | 2018-02-28 |
公开(公告)号: | CN108218770A | 公开(公告)日: | 2018-06-29 |
发明(设计)人: | 黄轩;郑斌斌;陈志超;胡松源 | 申请(专利权)人: | 南京波普生物医药研发有限公司 |
主分类号: | C07D215/20 | 分类号: | C07D215/20 |
代理公司: | 南京禾易知识产权代理有限公司 32320 | 代理人: | 仇波 |
地址: | 211122 江苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 制备 喹啉 丙烯酸甲酯 无水碳酸钠 残留溶剂 产品纯度 领先地位 三氯氧磷 无水醋酸 无水乙醇 药典标准 乙酸乙酯 灼烧残渣 总收率 重金属 溶剂 乙腈 优化 技术水平 回收 排放 生产 | ||
本发明涉及2‑氯‑7,8‑二氢‑6H‑喹啉‑5‑酮的制备方式,制备成分包括无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯,采用这样的制备方法,克服了g级生产的现状,使该技术水平达到业内领先地位。而且优化后的工艺使项目的订单批次产量达到了15kg,产品质量明显提高,产品纯度达到99.5%,单杂质低于0.1%,重金属,灼烧残渣,残留溶剂满足药典标准。技术方面,我们通过对工艺进行优化,使工艺总收率提高了30%,通过对溶剂的回收,减少了三废的排放。
技术领域
本发明涉及中间体合成领域,尤其涉及2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法。
背景技术
2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮是一种Demethylase抑制剂中间体-3。原有的文献中 生产该产品的收率非常低,且不便于大生产,后处理很麻烦,耗时很久。
发明内容
本发明要解决的技术问题是设计2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法,解决现有 的技术问题。
为解决上述技术问题,本发明提供了2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法,制备 成分包括无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯;所述无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙 腈、三氯氧磷和乙酸乙酯物质量的份数比:
为1.2-1.4份;
无水乙醇为64-70份;
无水醋酸铵为1.3-1.5份;
无水碳酸钠为2.4-2.7份;
丙烯酸甲酯为0.95-1.3份;
二甲基甲酰胺(DMF)为8.2-8.4份;
乙腈为10.9-11.5份;
三氯氧磷为1.4-1.6份;
乙酸乙酯为2.3-2.6份;
制备方法步骤如下:
S1.室温下(25℃-30℃),称取加入到无水乙醇中,无水醋酸铵,加热到80℃, 回流2.5h-3.5h,氮气保护;
S2.TLC监测无原料时,降温至室温,加入无水碳酸钠,反应10h-15h;
S3.过滤反应液,滤液减压旋干得到黄色固体,然后将黄色固体用EA打浆;
S4.打浆后过滤,通过色谱层析柱纯化,滤液旋干得到黄色固体;
S5.将黄色固体化合物、丙烯酸甲酯依次加入二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,搅拌 并加热至155℃,然后搅拌反应10h-15h,反应结束后,降温冷却至室温;
S6.室温下,搅拌4小时析出晶体固体,然后将固体过滤出,采用DMF淋洗1次, 再在甲醇中重结晶得固体;
S7.将固体采用真空干燥得纯品34g,收率42.5%;
S8.将真空干燥后的纯品化合物加入乙腈中;然后向反应液中滴加三氯氧磷;滴加完毕,升温至回流,搅拌反应10h-15h;反应结束后,减压浓缩;将浓缩液加入乙酸乙酯 中;
S9.有机相采用饱和碳酸钠水溶液洗涤至弱碱性;有机相采用饱和氯化钠水溶液洗 涤3次后,减压浓缩;
S10.固体粗品采用EA/PE=1:2溶剂体系,重结晶得固体,然后将固体产品采用真空 干燥的土黄色产品。
进一步的,在所述步骤S2中,所述TLC纯度96%。
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