[发明专利]2-氯-7;8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法

说明书

本发明涉及2‑氯‑7,8‑二氢‑6H‑喹啉‑5‑酮的制备方式，制备成分包括无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯，采用这样的制备方法，克服了g级生产的现状，使该技术水平达到业内领先地位。而且优化后的工艺使项目的订单批次产量达到了15kg，产品质量明显提高，产品纯度达到99.5％，单杂质低于0.1％，重金属，灼烧残渣，残留溶剂满足药典标准。技术方面，我们通过对工艺进行优化，使工艺总收率提高了30％，通过对溶剂的回收，减少了三废的排放。

技术领域

本发明涉及中间体合成领域，尤其涉及2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法。

背景技术

2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮是一种Demethylase抑制剂中间体－3。原有的文献中 生产该产品的收率非常低，且不便于大生产，后处理很麻烦，耗时很久。

发明内容

本发明要解决的技术问题是设计2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法，解决现有 的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明提供了2-氯-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备方法，制备 成分包括无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯；所述无水乙醇、无水醋酸铵、无水碳酸钠、丙烯酸甲酯、DMF、乙 腈、三氯氧磷和乙酸乙酯物质量的份数比：

为1.2-1.4份；

无水乙醇为64-70份；

无水醋酸铵为1.3-1.5份；

无水碳酸钠为2.4-2.7份；

丙烯酸甲酯为0.95-1.3份；

二甲基甲酰胺(DMF)为8.2-8.4份；

乙腈为10.9-11.5份；

三氯氧磷为1.4-1.6份；

乙酸乙酯为2.3-2.6份；

制备方法步骤如下：

S1.室温下(25℃-30℃)，称取加入到无水乙醇中，无水醋酸铵，加热到80℃， 回流2.5h-3.5h，氮气保护；

S2.TLC监测无原料时，降温至室温，加入无水碳酸钠，反应10h-15h；

S3.过滤反应液，滤液减压旋干得到黄色固体，然后将黄色固体用EA打浆；

S4.打浆后过滤，通过色谱层析柱纯化，滤液旋干得到黄色固体；

S5.将黄色固体化合物、丙烯酸甲酯依次加入二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅拌 并加热至155℃，然后搅拌反应10h-15h，反应结束后，降温冷却至室温；

S6.室温下，搅拌4小时析出晶体固体，然后将固体过滤出，采用DMF淋洗1次， 再在甲醇中重结晶得固体；

S7.将固体采用真空干燥得纯品34g,收率42.5％；

S8.将真空干燥后的纯品化合物加入乙腈中；然后向反应液中滴加三氯氧磷；滴加完毕，升温至回流，搅拌反应10h-15h；反应结束后，减压浓缩；将浓缩液加入乙酸乙酯 中；

S9.有机相采用饱和碳酸钠水溶液洗涤至弱碱性；有机相采用饱和氯化钠水溶液洗 涤3次后，减压浓缩；

S10.固体粗品采用EA/PE＝1:2溶剂体系，重结晶得固体，然后将固体产品采用真空 干燥的土黄色产品。

进一步的，在所述步骤S2中，所述TLC纯度96％。