[发明专利]一种贝托斯汀重要中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种贝托斯汀重要中间体的制备方法，以2‑吡啶甲醛、对氯溴苯的格式试剂和4‑溴‑1‑哌啶丁酸乙酯为主要原料，采用“一锅煮”法制备4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶‑1‑基]丁酸乙酯（贝托斯汀重要中间体）。该方法克服了目前方法需要多步反应才能制备该中间体的弊端，操作简便，反应周期短，工业化时设备投入少，产物分离易，收率高，有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种贝托斯汀重要中间体的制备方法。

背景技术

苯磺贝托斯汀（Bepotastine Besilate，结构如式I所示）是日本田边（TanabeSeiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，具血小板活化因子拮抗剂作用，人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关。苯磺贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞，临床应用前景广阔。苯磺酸贝托斯汀的中文化学名称：4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，分子式C₂₁H₂₅ClN₂O₃·C₆H₆O₃S，结构式如式I所示。

通常，式II是合成贝托斯汀的关键中间体，它经拆分、水解、酸化后即可得贝托斯汀，因而能简便、高收率地制备它就显得很重要。

目前，EP0335586报道将4-((4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基)哌啶与4-溴正丁酸乙酯反应得到此中间体，如下述方程式所示。此方法的原料4-((4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基)哌啶一般需经多步反应得到，收率较低，使成本提高，因此需要开发一种合成贝托斯汀中间体的新方法。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种贝托斯汀重要中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种贝托斯汀重要中间体的制备方法，在同一反应容器中，以镁条、2-吡啶甲醛、对氯溴苯和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为主要原料，加入反应溶剂，连续不断地完成格式加成反应、亲核取代反应，最后分离得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体。反应式如下所示：

步骤中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃与2-甲基四氢呋喃。

步骤中所述原料2-吡啶甲醛、对氯溴苯、镁条和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的摩尔比为1.0:(1.0~1.4):(1.2~2.0):(1.0~1.5)，优选为1.0:1.2:1.4:1.1。

上述制备方法具体包括以下步骤：

a. 氮气保护下制备对氯溴苯的格式试剂：氮气保护下在同一反应容器中加入反应溶剂、镁条，再加入碘粒，接着在室温下滴加用反应溶剂配制好的对氯溴苯溶液，加热引发反应；

b. 格式加成反应：氮气保护下，将2-吡啶甲醛溶液滴加到步骤a的反应溶液中，反应2~6小时；

c. 亲核取代反应：继续向步骤b的反应溶液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯溶液，反应4~12小时；

d. 反应结束后倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，经后处理得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体。