[发明专利]酞嗪酮类衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一类如通式(Ⅰ)所示的酞嗪酮类衍生物﹑其几何异构体或药学上可接受的盐、及制备方法和在制备预防或治疗聚腺苷二磷酸核糖聚合酶耐药相关的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类酞嗪酮类衍生物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、其制备方法及在制备预防或治疗聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)耐药相关的疾病，如恶性肿瘤，的药物中的应用。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP)-ribosepolymerase，PARP)是一类存在于多数真核生物细胞核中的酶家族。自1963年Chambon等人首次发现以来，到目前为止共有17个PARP家族成员被发现[RiffellJL,etal,NatRevDrugDiscovery2012；11:923-936]，其中包括PARP-1和PARP-2等7种PARP酶被表征和确证。PARP家族作为一类多功能蛋白质翻译后修饰酶，尽管对其亚型的功能研究在不断拓展，由于PARP-1/2是PARP家族中最丰富的核酶，且大于90％DNA损伤依赖PARP-1修复；在PARP-1缺陷的细胞中，PARP-2负责DNA损伤修复。

2005年Bryant[Nature 2005；434:913-917]和Rarmer[Nature 2005；434:917-921]等课题组各自独立发现PARP介导的碱基切除修复(base excisionrepair,BER)抑制与BRCA1和BRCA2介导的同源重组修复(homologousrecombinationrepair,HR)功能缺失可以导致肿瘤细胞协同致死(synthetic lethality)现象以来，PARP作为理想的药物靶标在药物开发领域有了飞速的发展。

目前已有AstraZeneca的奥拉帕利(2014年)、Clovis Oncology公司的芦卡帕利(2016年)和默沙东公司的甲苯磺酸尼拉帕利(2017年)等以PARP为靶标的药物先后成功上市，同时也还有很多以PARP为靶标项目在临床研究的各个研发阶段。

随着PARP抑制剂的成功上市，目前临床上已经出现了对现有抑制剂耐药的肿瘤细胞株。而肿瘤耐药是限制目前癌症化疗药物疗效的一大难题；很多癌症患者在化疗初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞的耐药性增强，最终导致治疗失败。针对PARP抑制剂与肿瘤细胞耐药性的研究已有相关报道，Norquist等[JClin Oncol,2011,29(22):3008-3015]在临床研究中发现，6例对卡铂耐药而接受Olaparib治疗的BRCA基因突变卵巢癌患者中，有2例表现出耐药；Liu等[Mol CancerRes,2009,7(10):1686-1692]研究表明，以替莫唑安和ABT-888联用治疗的HCT116大肠癌细胞也表现出耐药；研究人员还发现，对BRCA2基因突变的CAPAN1胰腺癌细胞，连续给予强效PARP-1抑制剂KU0058948，能引起癌细胞耐药，且对顺铂耐药的CAPAN1细胞也对PARP-1抑制剂AG14361产生耐药；对BRCA基因突变和抑癌基因p53灭活的小鼠乳腺癌模型，给予Olaparib治疗，开始时可显著抑制乳腺癌的生长，然而长期给药治疗后，Olaparib对肿瘤的抑制作用逐渐衰减[TrendsPharmacolSci,2012,33(1):42-48.]；Sakai等[CancerRes,2009,69(16):6381-6386]在研究中发现，BRCA2基因突变的卵巢癌细胞株PEO4对PARP-1抑制剂AG14361耐药；由于癌症的种类和阶段以及治疗方法的不同，肿瘤细胞对PARP抑制剂的耐药机制也不尽相同[NatMed,2013,19(11):1381-1388]。