[发明专利]一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法

说明书

本发明公开一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法，所述方法包括以下步骤D：使化合物4反应生成fevipiprant。本发明方法是以1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙酮为原料，氧化生成吡啶氮氧化物，在温和条件下关环得到7‑氮杂吲哚母核，该方法合成步骤少，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，无过渡金属催化，整个合成不用任何保护基，开拓了较为简单的四步法制备fevipiprant的方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域及药物应用技术领域，尤其是一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法。

背景技术

氮杂吲哚，是吲哚、嘌呤等的生物电子等排体。该分子中sp²-杂化的N原子置换了吲哚母环7-位上的C原子，使7-氮杂吲哚具有不同于吲哚的物理化学性质，如1-位N的酸性(也为氢键供体)和3-位C的亲核性有所增强，以及7-位N原子成为氢键受体。7-氮杂吲哚被广泛地用做化学探针和药物。例如，已上市药物vemurafenib，III期临床药物fevipiprant以及pexidartinib均含有7-氮杂吲哚结构。其中，fevipiprant用于治疗中至重度哮喘和特应性皮炎。一项临床二期试验表明fevipiprant用药12周后，其痰嗜酸性粒细胞数下降数量为安慰剂组的3.5倍，可以安全有效地降低中重度哮喘患者的嗜酸性粒细胞气道炎症反应，改善患者的肺功能和生活质量。

已有文献(1.ACS Med.Chem.Lett.2017,8,582-586；2.Bioorg.Med.Chem.2013,21,6582-6591.)报道Fevipiprant的合成路线如下图所示，采用7-氮杂吲哚为原料，经过7步反应得到最终产物。该合成路线因需要使用苯磺酰保护基，碘甲烷，LDA及BuLi强碱而存在原子经济性低，合成路线冗长，总产率低(2.1％)，环境污染大等问题。因此，开发该分子的简洁、绿色的合成路线将具有极大的价值。

通过检索，发现如下一篇与本发明专利申请相关的专利公开文献：

一种Fevipiprant及其中间体的制备方法(CN106188040A)，公开了一种Fevipiprant及其中间体的制备方法,其特征在于：2-氨基-3-溴吡啶和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛先进行缩合反应形成席夫碱中间体,再经还原反应获得3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺、3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应,再通过皂化或脱羧反应获得Fevipiprant即N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸。该合成中的关键步骤乌尔曼关环反应需要用到碘化亚铜，这样可能使得最终药物铜含量超标。本发明作为一种全新的Fevipiprant制备方法，不仅步骤短、无需过渡金属催化、工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产,还可以达到比较高的产率，易于实现Fevipiprant的工业化生产。

通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法，该方法合成步骤少，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，无过渡金属催化。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法，所述方法包括以下步骤D：使化合物4反应生成fevipiprant；

而且，所述化合物4生成fevipiprant是通过在三乙基硅烷还原下实现的。

而且，所述方法进一步包括步骤C：使化合物3反应生成化合物4；