[发明专利]一种哮喘药物Fevipiprant的简洁合成方法

权利要求书

1.一种哮喘药物Fevipiprant的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤D：使化合物4反应生成fevipiprant；

所述化合物4生成fevipiprant是通过在三乙基硅烷还原下实现的；

所述方法进一步包括步骤C：使化合物3反应生成化合物4；

所述化合物3生成化合物4是通过与草酰氯反应，再与氢氧化钠或者其它强碱发生水解反应实现的；

所述方法进一步包括步骤B：使化合物1和化合物2反应生成化合物3；

所述中化合物1和化合物2是通过在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐及碱作用下发生关环反应实现的。

2.根据权利要求1所述的哮喘药物Fevipiprant的合成方法，其特征在于：所述方法还包括步骤A：使1-(3-吡啶基)-2-丙酮发生氧化反应生成化合物1：

3.根据权利要求1所述的哮喘药物Fevipiprant的合成方法，其特征在于：所述方法的步骤如下:

4.根据权利要求1所述的哮喘药物Fevipiprant的合成方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下:

步骤A：化合物1的合成：

在圆底烧瓶中依次加入1-(3-吡啶基)-2-丙酮、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸，其中，所述1-(3-吡啶基)-2-丙酮：二氯甲烷：间氯过氧苯甲酸的比例mmol：ml：mmol为14.8：50：17.8，室温反应过夜；反应完全后，浓缩得到粗产品；柱层析纯化得到产物，黄色固体，即为化合物1；

其中，柱层析纯化时使用二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～30:1；

步骤B：化合物3的合成：

在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物1、化合物2(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-甲胺、无水二氯甲烷、碳酸钾、分子筛、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐，所述化合物1：化合物2：无水二氯甲烷：碳酸钾：分子筛：三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐的比例mmol：mmol：ml：mmol：g：mmol为3.97：5.92：20：11.91：0.5：5.16，室温反应过夜；加入饱和氯化铵水溶液，所述无水二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液的体积比为2：1，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到粗产品；使用柱层析纯化得到产物，黄色油状物，即得化合物3；

其中，柱层析纯化时使用石油醚、乙酸乙酯，石油醚：乙酸乙酯的体积比为50:1～5:1；

步骤C：化合物4的合成：

双口瓶中加入化合物3、二氯甲烷，其中，所述化合物3：二氯甲烷的比例mmol：ml为1.03：2.1，氩气保护下降至0℃，加入草酰氯，所述草酰氯与化合物3的摩尔比为4.13：1.03，0℃搅拌半小时后，回流1小时；反应液降至室温后，加入NaOH水溶液，所述NaOH水溶液的浓度为1M，该NaOH水溶液：二氯甲烷的体积比为6：2.1，反应液室温搅拌半小时后分液，有机相弃去，水相用3M盐酸将pH调至3，二氯甲烷萃取3次；合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到产物，黄色固体，即得化合物4；

步骤D：哮喘药物Fevipiprant的合成：

双口瓶中加入三乙基硅烷、三氟乙酸，所述三乙基硅烷：三氟乙酸的比例mmol：ml为1.59：0.5，氩气保护下降至0℃，加入化合物4，所述化合物4：三乙基硅烷的摩尔比为0.45：1.59，升至室温搅拌半小时后，加热至50℃反应4小时，减压蒸馏除去三氟乙酸；加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取水相；合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到粗产品；柱层析纯化得到产物，浅黄色固体，即得哮喘药物Fevipiprant；

其中，柱层析纯化使用二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～10:1。