[发明专利]2,2-二氟二羧酸二烷基酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2,2‑二氟二羧酸二烷基酯的合成方法，包括：（A）由式Ⅰ的2‑环烯‑1‑酮直接氟化或者先氯代后氟化得到式Ⅱ的3,3‑二氟环烯烃；（B）由式Ⅱ的3,3‑二氟环烯烃同时氧化和酯化或者先氧化后酯化得到式Ⅲ的2,2‑二氟二羧酸二烷基酯。其中，先氯代后氟化采用的氯化试剂为草酰氯，采用的氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐；同时氧化和酯化采用的反应体系为臭氧气体/乙醇钠，反应温度为‑75～‑15℃。本发明的合成路线新颖，对环境污染较小，生产成本较低，反应条件简单易操作，反应安全性较高，副反应较少，尤其是通过选择合适的反应条件能够取得较高的反应收率，总收率最高可达82%以上，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种2,2-二氟二羧酸二烷基酯的合成方法。

背景技术

DPP-4抑制剂即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗Ⅱ型糖尿病的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。

吉格列汀（Gemigliptin）则是由韩国公司LG Life Science Ltd.开发的新型DPP-4抑制剂。临床研究表明，吉格列汀无论是单独治疗，还是与其它抗高血糖药物联合治疗，均显示出良好的效果。2,2-二氟戊二酸二乙酯则是合成吉格列汀的重要中间体（参见国际专利文献WO2006104356A1及其中国文献CN101151265A）。

对于2,2-二氟戊二酸二乙酯，现有技术公开了两种合成路线：

（A）由丙烯酸乙酯与溴二氟乙酸乙酯直接进行迈克尔加成反应制得（参见国际专利文献WO2013115595A1及其中国文献CN104159884A）。

该路线的不足在于：（1）迈克尔加成反应会存在1,2-加成反应的竞争，导致收率不高；（2）该文献能够取得95%以上的收率极有可能与其采用价格较高的四甲基乙二胺（TMEDA）有关，而这将会导致生产成本增加；（3）需要使用较多的铜粉，对环境不友好，不适合工业化生产。

（B）由2-酮戊二酸二乙酯直接进行氟化反应制得（参见美国专利文献US4324730A）。

该路线的不足在于：（1）该氟化反应不可避免地存在4-位氟化的竞争，导致收率较低，不到60%；（2）需要在-78℃的低温下加入强氟化试剂SF₄，不仅反应条件苛刻，而且安全性较低，同样不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种对环境污染较小、生产成本较低、反应条件简单易操作、反应安全性较高、收率较高、适合工业化生产的2,2-二氟二羧酸二烷基酯的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种2,2-二氟二羧酸二烷基酯的合成方法，包括：

（A）由式Ⅰ的2-环烯-1-酮反应得到式Ⅱ的3,3-二氟环烯烃；

（B）由式Ⅱ的3,3-二氟环烯烃反应得到式Ⅲ的2,2-二氟二羧酸二烷基酯。

具体合成路线如下：

。

其中，式Ⅰ～式Ⅲ中的n为0～6的整数，优选为1～4的整数，更优选为1；式Ⅲ中的R为C_1～10烷基，优选为C_1～4烷基，更优选为乙基。

上述步骤A的反应为直接氟化或者先氯代后氟化；为了获得较高的收率，优选为先氯代再氟化。