[发明专利]吡啶-2;6-二甲酸在制备抑制耐药细菌活性药物中的应用

说明书

本发明公开了小分子羧酸类化合物吡啶‑2,6‑二甲酸在制备NDM‑1酶抑制剂中的用途，吡啶‑2,6‑二甲酸可有效抑制NDM‑1的活性，从而保护β‑内酰胺类抗生素不被水解，进一步可采用该抑制剂与抗生素联用的复合疗法杀菌，提高抗生素敏感性。本发明为研制临床可用抑制剂提供了前导化合物，有助于耐药细菌感染的治疗。

技术领域

本发明涉及小分子羧酸类化合物吡啶-2,6-二甲酸在制备新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）酶抑制剂中的用途，吡啶-2,6-二甲酸可有效抑制NDM-1的活性，从而保护β-内酰胺类抗生素不被水解，进一步可采用该抑制剂与抗生素联用的复合疗法杀菌，提高抗生素敏感性。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是临床上治疗细菌感染最常用的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类等。然而，随着此类抗生素的乱用和滥用，细菌耐药现象日益严重。细菌耐药性的主要原因之一是β-内酰胺酶的产生，尤其以NDM-1在临床耐药细菌中最为常见。自2008年发现以来，携带NDM-1基因的“超级细菌”已传播到全球70多个国家。目前，NDM-1基因已被发现于肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌、霍乱弧菌、寡养单胞菌和绿脓假单胞菌等，占据了60%的临床耐药菌株，对临床抗感染治疗带来严峻挑战。

为了抵抗细菌耐药性，临床上常采用抑制剂与抗生素联用的复合疗法，通过抑制剂抑制β-内酰胺酶活性以恢复细菌对抗生素的敏感性。例如抑制剂克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等，因其可以抑制丝氨酸-β-内酰胺酶活性，已广泛用于临床抗感染治疗。但是此类抑制剂对以锌离子为活性中心的NDM-1不具有抑制作用，故开发临床可用的NDM-1抑制剂具有重要的临床价值。目前研究表明，一些含有巯基和羧酸的化合物可以有效抑制体外NDM-1酶的活性，但对于细胞水平的NDM-1效果不明显，限制了其在临床上的应用和发展。

发明内容

本发明目的是提供小分子羧酸类化合物吡啶-2,6-二甲酸在制备NDM-1酶抑制剂中的用途，吡啶-2,6-二甲酸可有效抑制NDM-1的活性，从而保护β-内酰胺类抗生素不被水解，进一步可采用该抑制剂与抗生素联用的复合疗法杀菌，提高抗生素敏感性。

本发明实现过程如下：

吡啶-2,6-二甲酸作为β-内酰胺酶抑制剂的应用。

吡啶-2,6-二甲酸在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，所述耐药细菌是产新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）的革兰氏阴性及阳性细菌，所述革兰氏阴性及阳性细菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗氏柠檬酸菌、金黄色葡萄球菌，最好是金黄色葡萄球菌。

本发明以吡啶-2,6-二甲酸作为NDM-1酶抑制剂，保护β-内酰胺类抗生素不被NDM-1酶水解，所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类或单环β-内酰胺类抗生素，优选碳青霉烯类的亚胺培南。

本发明所述的吡啶-2,6-二甲酸可以作为开发临床可用NDM-1抑制剂的先导化合物。

本发明从一系列小分子羧酸类化合物中筛选出有效抑制NDM-1活性的吡啶-2,6-二甲酸，通过测试该化合物对纯化NDM-1酶的IC₅₀值验证其可以有效抑制NDM-1酶的活性，最后检测其与亚胺培南联用对临床NDM-1耐药菌的抑制效果以验证两种化合物在提高临床耐药菌对亚胺培南敏感性方面的疗效。

本发明的积极效果：发明人发现吡啶-2,6-二甲酸可以有效地减小和消除NDM-1对抗生素的水解和破坏，从而保护抗生素的杀菌作用，为研制临床可用抑制剂提供了前导化合物，有助于耐药细菌感染的治疗。

附图说明

图1为抑制剂筛选体系的底物头孢硝噻吩的化学结构式；

图2为小分子羧酸类化合物对NDM-1酶活性的百分抑制率；