[发明专利]噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子的应用

说明书

本发明提供了噁唑烷酮‑硝基咪唑类偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在抗厌氧菌中的应用，属于医药领域。该噁唑烷酮‑硝基咪唑类偶联分子具有式Ⅰ所示的结构：本发明还提供上述噁唑烷酮‑硝基咪唑类偶联分子和其药物联用组合物在制备治疗厌氧菌感染引起的疾病的药物的应用。本发明的噁唑烷酮‑硝基咪唑类偶联分子，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够有效抗厌氧菌，进而治疗厌氧菌感染性疾病。

技术领域

本发明涉及一种噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子的应用，属于医药技术领域。

背景技术

抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但抗生素的过多使用以及滥用，使得细菌耐药问题日益严重。其中，革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcu，VRE)等，这些耐药菌的出现严重降低了现有药物的疗效，导致患者治疗时间的显著延长和死亡率的提高。

噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的药物，可抑制蛋白质合成的起始阶段并很少出现交叉耐药性，由于具有独特的作用机制而备受人们关注。第一个噁唑烷酮类抗菌剂利奈唑胺(Linezolid)，已于2000年4月在美国批准上市，用于治疗感染多重耐药革兰氏阳性菌引起的疾病。利奈唑胺被证明是治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染的一个重要的药物，目前广泛用于治疗由MRSA引起的医院获得性肺炎以及复杂的皮肤和软组织感染。

PA-824是对耐多药结核分枝杆菌有高度活性的硝基咪唑类化合物，在低氧非复制状态下，作为氧化亚氮供体而发挥杀菌作用。此外，PA-824还能降低细菌ATP水平而导致细菌无法获得维持细胞膜完整性所必需的最低能量而死亡。PA-824不但对增殖期的结核分枝杆菌有杀灭作用，在厌氧环境中对持留菌也有杀菌作用，其活性类似于甲硝唑。

厌氧菌(anaerobic bacteria)是一类在无氧条件下生长，而不能在空气(含18％氧气)和/或10％二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。厌氧菌主要包括：革兰氏阳性厌氧球菌(消化链球菌Peptostreptococcus、微单胞菌Finegoldia、厌氧球菌Anaerococcus、嗜胨菌Peptoniphilus、韦永氏球菌Veillonella等)，革兰氏阴性厌氧球菌(韦荣球菌Veillonella)，革兰氏阳性厌氧杆菌(丙酸杆菌Propionibacterium、乳酸杆菌lactobacillus、放线菌Actinomyces、真细菌Eubacterium、埃格特菌Eggerthella、阿托波菌Atopobium、双歧杆菌Bifidobactrium、动弯杆菌Mobiluncus等)，及革兰氏阴性厌氧杆菌(拟杆菌Bacteroides、卟啉单胞菌Porphyromonas、普雷沃菌Prevotella、梭形杆菌Fusobacterium等)。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子的应用，该噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子能够有效抗厌氧菌，进而能够治疗厌氧菌感染性疾病。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现：