[发明专利]一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法

说明书

一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗肿瘤药物合成领域。本发明解决了现有技术在合成厄洛替尼中间体时存在的收率低、纯度差、能耗高、易发生剧烈爆炸产生危险、催化剂回收套用次数低等问题，所述合成厄洛替尼中间体的方法：1)硝化反应：将原料加入冰乙酸中溶解，与浓硫酸与浓硝酸的混合物在微通道反应器中进行硝化反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到硝化产物；2)催化加氢反应：将上述硝化产物加入至有机溶剂中溶解，随后加入负载有活性炭的贵金属催化剂与H₂在反应模块内与硝化产物进行氢化还原反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到目标产物。本发明适用于厄洛替尼中间体的生产。

技术领域

本发明属于有机合成中的抗肿瘤药物合成领域，具体涉及一种厄洛替尼中间体的合成方法。

背景技术

厄洛替尼由瑞士罗氏制药公司研制开发，商品名为特罗凯，化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，临床上使用其盐酸盐，是一种选择性作用于肝表皮生长因子受体的酪氨酸激酶的选择性抑制剂，该药物与2004年11月在美国获FDA批准上市，2006年在我国批准上市，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性良好。同时该药经肝脏代谢，无骨髓抑制和神经毒性，可明显延长患者的生存期，改善患者的生活质量。因此，研究一种厄洛替尼的新合成方法有一定的现实意义。

目前厄洛替尼的合成方法主要有以下两种：

路线一：

路线二：

上述两条合成厄洛替尼的合成路线在吡唑关环前均涉及一个关键中间体氨基物的制备，其氨基的引入过程均是首先通过硝化反应在苯环上引入硝基，随后通过硝基还原反应得到氨基产物，化学反应式可以表述如下：

该方法引入氨基的过程是通过在苯环上先引入硝基，随后还原为氨基来实现，而目前文献报道两步反应一般是通过硝酸硝化与加氢还原来实现厄洛替尼工业规模的生产。由于传统的间歇式搅拌反应釜存在传热及物料混合效果不佳的情况，导致上述提到的硝化与氢化还原这类“高危”化学反应操作隐患极大，常发生局部浓度高导致的飞温、冲料甚至燃烧爆炸等生产安全问题。

发明内容

为了解决传统搅拌反应釜合成厄洛替尼中间体过程中存在的收率低、纯度差、能耗高、易发生剧烈爆炸产生危险、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法，

所述厄洛替尼中间体为所述方法包括如下步骤：

1)硝化反应：

将原料(R＝—COOEt、—CN)加入冰乙酸中溶解，混合溶液作为物料I进入微通道反应器的预热模块，将浓硫酸与浓硝酸分别作为物料II和物料III进入微通道反应器的预热模块，原料与浓硫酸与浓硝酸的混合物进行硝化反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到硝化产物

(R＝—COOEt、—CN)；

所述原料在冰乙酸中的浓度为0.1～0.3mol/L；原料与浓硝酸的摩尔比为(1:1.0)～(1:2.0)；所述的浓硝酸与浓硫酸质量比为(1:2.0)～(1:5.0)。

2)催化加氢反应：

将上述硝化产物加入至有机溶剂中溶解，随后加入负载有活性炭的贵金属催化剂作为物料IV，H₂作为物料V经预热后在模块内与硝化产物进行氢化还原反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到目标产物