[发明专利]一种一锅法合成四氢化苯并-[1;4]-二氮杂环庚烷衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成四氢化苯并‑[1,4]‑二氮杂环庚烷衍生物的方法，以亚甲基伯醇类底物、邻氨基苯腈和水为原料，在钌催化下通过借氢反应生成了N烷基化产物并使得催化剂再生，接着加入水继续反应即可得到目标产物四氢化苯并‑[1,4]‑二氮杂环庚烷衍生物，中间无须提纯或者转移反应液，一锅即可实现目标产物的合成；该方法操作简便，底物范围广，且催化剂可循环使用以及反应副产物只有水生成，绿色环保，原子经济性高，丰富了七元氮杂环的合成反应，为用于发现新的生物活性化合物提供了重要依据。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种一锅法合成四氢化苯并-[1,4]-二氮杂环庚烷衍生物的方法。

背景技术

含有七元氮杂环结构的化合物往往具有重要的生物活性，常应用于医药、农药、表面活性剂和功能材料等领域，但是目前合成七元氮杂环的方法并不是很多，这可能是由于一般中环反应都比较困难。

2001年，Dawei Ma课题组采用CuI作为催化剂催化了芳基卤与氨基酸或氨基酸酯的偶联反应，反应温度在100℃，48小时内完成，这表明含有α-氨基酸的结构对于乌尔曼型芳基胺化反应具有加速作用；此偶联反应可用于制备N-芳基β-氨基酸对映体，是一种有效的途径合成SB214857，它可用作强效糖蛋白IIb/ IIIa受体拮抗剂。

2012年，LamiaW.Mohamed等人合成了一系列新型的二氮杂环庚烷(如式 A、B、C)，并检测了该类新化合物对体内和体外抑制乙酰胆碱酯酶的能力，并发现它们具有强的可逆性抗胆碱酯酶活性；在过去的几年里，开启了用乙酰胆碱治疗阿耳茨海默氏病和类似的认知障碍；

近年来，通过借氢方法完成氮的烷基化成为了一种非常重要的直接合成多取代胺的方法，此类方法的优势在于反应过程的副产物只有水，而且选用大量的可持续的醇来替代对环境有污染的烷基卤作为烷基化试剂，提高了反应的原子经济性。二氮杂环庚烷衍生物是具有生物活性的七元氮杂环，现有的合成二氮杂环庚烷的方法中合成步骤较多，收率低，且合成七元氮杂环生物反应种类较少，采用绿色的借氢反应原理，一锅法合成二氮杂环庚烷衍生物的报道更是鲜有。

发明内容

本发明的目的在于提供一种一锅法合成四氢化苯并-[1,4]-二氮杂环庚烷衍生物的方法，该方法操作简便，催化剂可循环使用以及反应副产物只有水生成，绿色无污染。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一锅法合成四氢化苯并-[1,4]-二氮杂环庚烷衍生物的方法，具体包括如下步骤：

在反应管中加入式1结构的亚甲基伯醇类底物、式2结构的邻氨基苯腈、催化体系和溶剂，充氮保护，关闭阀门密封，反应一段时间后，降温，打开阀门，加水继续反应，反应结束后，反应粗产物经分离纯化即得到四氢化苯并-[1,4]- 二氮杂环庚烷衍生物；

上述合成反应如下式所示:

进一步，所述的式1中R₁包括吡啶基、苯基、噻吩基、呋喃基或直链烷烃基。

进一步，所述的直链烷烃基优选为3个碳链的直链烷烃基。

进一步，所述的催化体系中采用RuCl₃为金属催化剂，碱选用甲醇钠，配体为三苯基膦；

所述的配体三苯基膦结构式如式8所示：

进一步，所述的亚甲基伯醇类底物、邻氨基苯腈、金属催化剂、配体、碱的摩尔比为5-8:1:0.01:0.03:0.05。

进一步，所述的溶剂为乙腈，溶剂的量为反应管体积的1％-2％。

进一步，所述的加水的量为为反应管体积的0.5％-2％。