[发明专利]一种提高N;O—双(三甲硅基)乙酰胺收率和稳定性的合成方法

说明书

本发明提供一种同时提高N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的纯度与收率的生产方法，包括三甲基氯硅烷的准备、加料、合成反应、蒸馏；所述蒸馏包括蒸馏得前馏分、蒸馏得成品；所述三甲基氯硅烷的准备，按照三甲基氯硅烷与乙酰胺的摩尔比为2.11‑2.22:1，将三甲基氯硅烷按照抽到三甲基氯硅烷高位槽，开始加料前保持三甲基氯硅烷高位槽的真空度为0.001‑0.005MPa。本发明制备的产品BSA，产品纯度提高到99.58‑99.66%；杂质数量及含量减少，胺含量为0.20‑0.25%；BSA的单程收率达93.42‑93.7%，原料转化率高，较现有技术提高3%以上。

本发明是申请号201510614709.5，申请日：2015年9月24日，发明名称：“一种同时提高N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的纯度与收率的生产方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种同时提高N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的纯度与收率的生产方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

N,O—双(三甲硅基)乙酰胺(以下简称为BSA)，BSA产品作为重要的医药中间体，用于制备头孢类药物及其中间体，如合成头孢匹胺酸 、合成丙二醇头孢曲嗪、合成7-Α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二甲基酯、合成7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成选择性胆固醇吸收抑制剂原料药依泽替米贝；作为色谱载体的钝化和样品极性基团的改性剂，对多种使用常规色谱分析不能进行定性、定量分析的化合物进行分析得到满意的结果。近些年随着我国有机硅化学技术的迅速完善、发展，使有机硅化合物作为药物合成试剂以及中间体的相关性研究得到了普遍重视。BSA在有机合成中日益得到广泛应用，特别是对化合物结构中含不饱和键、羟基、羰基、羧基、氨基及其它官能团的保护，BSA发挥了更加重要的作用。

BSA还是最常用的三甲基硅型保护剂，主要用于氨基酸、竣酸、醇和酰胺的硅烷化保护，是中性硅烷化保护剂，具有低毒、易反应、易除去等性质，在分析化学、有机合成、药物及天然物质改性等方面的应用日益受到重视。

现有技术存在的不足，概括如下：

（1）反应时间长；

（2）反应温度高；

（3）产品BSA纯度低，纯度最高不超过99.4%；用于分离并检测癌细胞的MEMS细胞捕获芯片在使用中必须使用纯度99.5(GC)%以上的BSA，否则检测结果没有任何意义；其它几个注射用头孢类抗生素合成必须使用纯度99.5(GC)%以上的BSA，否则肌体注射后副反应尤其是重度副反应频频发生甚至出现死亡；

（4）产品中杂质含量高；

（5）产品收率较低，现有技术的收率最高不超过90%，原料转化率低；

（6）产品贮存稳定性差，放置一段时间产品出现颜色变黄、有絮状物等。

发明内容

本发明为解决以上技术问题，提供一种同时提高N,O—双(三甲硅基)乙酰胺的纯度与收率的生产方法，以实现以下发明目的：

（1）反应时间短；

（2）降低反应和精馏时的冷凝液温度，将反应温度降低为40℃以下；精馏时时接收成品冷凝液温度降低至73℃；

（3）产品BSA纯度提高到99.5%(GC)以上；

（4）减少杂质数量，减少杂质含量，尤其降低产品中胺含量；

（5）提高产品收率和原料转化率；

（6）产品贮存稳定性好。

为解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下：